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Tariquidar dihydrochloride

Tariquidar dihydrochloride用途

Tariquidar dihydrochloride (XR9576 dihydrochloride) 是一种有效的特异性 P-glycoprotein (P-gp) 抑制剂,Kd 为 5.1 nM。

Tariquidar dihydrochloride名称

[ CAS 号 ]:
1992047-62-7

[ 中文名 ]:
XR9576 dihydrochloride

[ 英文名 ]:
Tariquidar dihydrochloride

Tariquidar dihydrochloride生物活性

[ 描述 ]:

Tariquidar dihydrochloride (XR9576 dihydrochloride) 是一种有效的特异性 P-glycoprotein (P-gp) 抑制剂,Kd 为 5.1 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 跨膜转运 >> P-糖蛋白

[ 靶点 ]

Kd: 5.1 nM (P-gp)[1]

[体外研究]

Tariquidar(XR9576)是P-gp介导的[3H]-长春花碱和[3H]-紫杉醇转运的有效调节剂,因为它增加了CHrB30细胞中这些细胞毒的稳态积累,达到了在非P-gp表达的AuxB1细胞中观察到的水平(EC50=487±50 nM)。[3H]-Tariquidar与CHrB30膜结合的亲和力最高(Kd=5.1±0.9nm,n=7),结合容量(Bmax)为275±15pmol/mg膜蛋白。与亲代细胞系相比,[3H]-长春碱的积累以剂量依赖性的方式被Tariquidar调节剂(EC50=487±50 nM)增加。MDR调节剂Tariquidar能够抑制60-70%的钒酸盐敏感ATP酶活性,其有效IC50值为43±9 nM[1]。Tariquidar(XR9576)可增强多种药物的细胞毒性,包括阿霉素、紫杉醇、足叶乙甙和长春新碱；在25-80 nM XR9576存在下可实现完全逆转耐药性。Tariquidar是[3H]叠氮芥标记P-gp的有效抑制剂,这意味着它与蛋白直接相互作用[2]。

[体内研究]

在携带固有耐药MC26结肠肿瘤的小鼠中,联合给药Tariquidar(XR9576)可增强阿霉素的抗肿瘤活性,但毒性没有显著增加；静脉注射或p.o.给药2.5-4.0 mg/kg时观察到最大增强。此外,与Tariquidar(6-12 mg/kg p.o.)合用可完全恢复紫杉醇、足叶乙甙和长春新碱对两种高耐药多药耐药人肿瘤裸鼠移植瘤(2780AD,H69/LX4)的抗肿瘤活性。Tariquidar也被发现显著增强阿霉素在体内对s.c.MC26肿瘤的抗肿瘤活性[2]。

[细胞实验]

细胞（emt6ar1.0 8×102/孔；A2780 5×103/孔；2780ad6×103/孔）接种于96孔板中。在~4小时后，加入不同浓度的Tariquidar，并在细胞生长量化和计算IC10值（导致细胞生长10%抑制的浓度）之前，再将细胞培养4天（EMT6 AR1.0）或6天（2780AD）。

[动物实验]

小鼠[2]MC26肿瘤浆液植入BALB/c小鼠体内（第0天）。24小时后，将动物随机分为15-18组，用不同的治疗方案治疗一次。通过侧尾静脉静脉静脉注射或静脉注射阿霉素（5 mg/kg）或载体静脉注射调节剂或载体。在细胞毒性药物前1 h，以2-4 mg/kg（10 mL/kg）与阿霉素同时静脉注射调节剂或静脉注射2-8 mg/kg（10 mL/kg）的调节剂。GG918在阿霉素前1小时给药。所有动物每周称重两次。动物在第14天因颈椎脱臼而死亡，切除肿瘤并称重。数据分析采用学生t检验。大鼠[2]雄性CD大鼠（每个时间点3只动物）静脉注射紫杉醇[15分钟，10毫克/千克，吐温80:乙醇：5%葡萄糖（5:10:85%v/v/v）]或与度数（10 mg/kg）联合使用。在输注紫杉醇前15分钟，以静脉推注的方式给药。在0.083到48小时的不同时间，用肝素化注射器通过心脏穿刺采集血样，并离心制备血浆，血浆储存在−20°C，直到分析。用LC-MS/MS法测定血浆中紫杉醇的浓度。

[参考文献]

[1]. Martin C, et al. The molecular interaction of the high affinity reversal agent XR9576 with P-glycoprotein. Br J Pharmacol, 1999, 128(2), 403-411.

[2]. Mistry P, et al. In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR9576. Cancer Res, 2001, 61(2), 749-758.

Tariquidar dihydrochloride物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₈H₄₀Cl₂N₄O₆

[ 分子量 ]:
719.65

[ 储存条件 ]:
2-8°C，密封，干燥

Tariquidar dihydrochloride

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