AM-0902

AM-0902 是一种有效的选择性瞬时受体电位 A1 (TRPA1) 拮抗剂,作用于 rTRPA1 和 hTRPA1 的 IC50 值分别为 71 和 131 nM。

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IC50: 71 nM (rTRPA1), 131 nM (hTRPA1)[1]

AM-0902是一种有效的TRPA1选择性拮抗剂,rTRPA1和hTRPA1的IC50分别为71和131 nM。 AM-0902具有高渗透性(MDCK细胞中平均Papp =44.5μcm/ s),P-gp的不太可能的底物(P-gp过表达MDCK细胞中的流出比= 1.3),并且表现出良好的溶解性(PBS pH 7.4：226) μM,SIF：248μM)。 AM-0902显示出优于其他TRP通道的良好选择性,因为在高达10μM的浓度下未观察到针对人TRPV1或TRPV4或大鼠TRPV1,TRPV3或TRPM8的活性。 AM-0902在用甲基乙二醛激活大鼠TRPA1时抑制45Ca2 +通量,IC50为0.019μM[1]。

AM-0902是体内TRPA1的有效选择性拮抗剂。 AM-0902具有适度的终末消除半衰期(t1/2 = 0.6小时,大鼠为2.8小时(0.5mg/kg,iv),大鼠(30mg/kg,口服))。对于AM-0902,观察到异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱导的退缩的剂量依赖性减少,10和30mg/kg给药后观察到的退缩显着减少。 1,3,10和30 mg/kg剂量在1 h时未结合的血浆浓度(Cu)为0.051±0.024(n = 8),0.19±0.11(n = 8),0.58±0.35(n = 8) ,和2.2±0.40(n = 8)μM,分别在0.72,2.7,8.2和30.3倍覆盖体外大鼠TRPA1 45Ca2 + IC50。在该目标覆盖模型中观察到良好的暴露-响应关系。测定未结合的体内IC 50为0.35μM,其与体外大鼠TRPA1 45Ca2 + IC50良好一致,并且未结合的体内IC90为1.7μM。值得注意的是,在剂量为30 mg/kg时,AM-0902以超过体内IC90的浓度参与TRPA1,使其成为探索急性疼痛体内模型的有用工具[1]。

产生并维持MDCK细胞用于TRPA1钙通量测定。在测定当天，除去培养基，将细胞在室温（RT）下与50μLAM-0902（化合物27）在AM-0902稀释缓冲液中孵育10分钟[含有1mM HEPES + 0.1mg / HBSS的HBSS]最终浓度（2.0nM至40μM，1：3比例）的mL BSA]，然后在室温下再孵育3分钟。吸出反应混合物，用含有0.1mg / mL BSA的磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤细胞三次。使用TopCount微孔板闪烁计数器测量放射性。通过细胞摄取放射性钙来测量TRPA1的活化[1]。

大鼠[1]大鼠口服给予载体（2％HPMC / 1％吐温-80）或AM-0902,1,3,10或30mg / kg。 1小时后，向左腹侧后爪注射TRPA1激动剂AITC（0.1％）。 AM-0902也通过静脉注射（IV）给予大鼠（0.5mg / kg）[1]。

[1]. Schenkel LB, et al. Optimization of a Novel Quinazolinone-Based Series of Transient Receptor Potential A1 (TRPA1)Antagonists Demonstrating Potent in Vivo Activity. J Med Chem. 2016 Mar 24;59(6):2794-809.

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