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波生坦

波生坦用途

【用途一】
内皮素受体阻断剂

波生坦名称

[ CAS 号 ]:
147536-97-8

[ 中文名 ]:
波生坦

[ 英文名 ]:
Bosentan

[中文别名 ]:

伯森坦

[英文别名 ]:

MFCD00867375
Bosentan
Actelion
ro47-0203
ro47-0203/039
UNII-XUL93R30K2

波生坦生物活性

[ 描述 ]:

Bosentan 是一种有效的 endothelin-1 (ET) 拮抗剂,在人的 SMC 细胞中,作用于 ETA 和 ETB 受体,Ki 值分别为 4.7 nM 和 95 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 内皮素受体

研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

Ki: 4.7 nM (ETA receptor, in human SMC), 95 nM (ETA receptor, in human SMC)[1]

[体外研究]

波生坦(BOS)竞争性地和特异性地拮抗125I标记的ET-1与人平滑肌细胞(SMC)上的ETA受体和人胎盘细胞上的ETB受体的结合。波生坦对人SMC的ETA受体的体外结合亲和力为4.7nM,对人SMC或胎盘细胞的ETB受体的体外结合亲和力为41或95nM。在体外125I标记试验中,波生坦对ETA的选择性比ETB受体高67倍(平均IC50 = 7.1对474.8 nM)[1]。

[体内研究]

单剂量波生坦62.5 mg(对基线p <0.01)血浆ET-1水平在WHO患者II级或III期特发性或CTD相关PAH的7例患者中显着增加2倍,在8 h达到峰值水平[1]。在高血压大鼠中,当在波生坦100mg/kg之上给予时,Macitentan 30mg/kg进一步降低平均动脉血压(MAP)19mmHg。相反,在Macitentan之上给出的波生坦未能诱导额外的MAP减少。在肺高血压大鼠中,Macitentan 30 mg/kg进一步降低了波生坦顶部4 mm Hg的平均肺动脉压(MPAP),而在Macitentan上给予的最大有效剂量的波生坦不会导致任何额外的MPAP降低[3] 。

[细胞实验]

通过台盼蓝排除试验评估细胞活力。用指定浓度的波生坦（10,20和40μM）处理人真皮成纤维细胞。在24和48小时检查细胞活力。用血细胞计数器计数染色（死亡）和未染色（存活）细胞[2]。

[动物实验]

大鼠[3]使用2个月大的DSS大鼠和2个月大的Wistar大鼠。平均动脉压（MAP）或平均肺动脉压（MPAP）和心率（HR）的药理学影响在单次强饲后120小时测量，剂量范围为0.1至100 mg / kg（Macitentan）或3至600 mg / kg（波生坦）。为了确定Macitentan是否能提供优于Bosentan的药理活性，设计了一项研究，其中：1）Macitentan在剂量反应曲线建立的波生坦最大有效剂量的基础上给药。 2）在最大有效剂量的Macitentan之上施用相同剂量的波生坦。第二化合物的最大有效剂量以第一测试化合物的Tmax施用。

[参考文献]

[1]. Dhillon S, et al. Bosentan: a review of its use in the management of mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9(5):331-50.

[2]. Akamata K, et al. Bosentan reverses the pro-fibrotic phenotype of systemic sclerosis dermal fibroblasts via increasing DNA binding ability of transcription factor Fli1. Arthritis Res Ther. 2014 Apr 3;16(2):R86.

[3]. Iglarz M, et al. Comparison of pharmacological activity of macitentan and bosentan in preclinical models of systemic and pulmonary hypertension. Life Sci. 2014 Nov 24;118(2):333-9.

[4]. Son GY, et al. Endothelin Regulates Porphyromonas gingivalis-Induced Production of Inflammatory Cytokines. PLoS One. 2016 Dec 28;11(12):e0167713.

[相关活性小分子]

波生坦物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
742.3±70.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
171-175 °C(lit.)

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₉N₅O₆S

[ 分子量 ]:
551.614

[ 闪点 ]:
402.8±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
551.183838

[ PSA ]:
154.03000

[ LogP ]:
1.15

[ 外观性状 ]:
淡黄色至灰白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.607

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

波生坦安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36:Irritating to the eyes. R43:May cause sensitization by skin contact.

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S36/37-S24/25-S22

[ WGK德国 ]:
3

[ 海关编码 ]:
2935009090

波生坦制备

将2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯和吡啶-2-羧酰脒盐酸盐，加入到金属钠的无水甲醇溶液中，室温搅拌，经处理得到5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)-吡啶-4,6-二醇。该二醇和N,N-二异丙基-N-乙基胺及五氯化磷一起回流，产物用乙酸乙醇提取，经处理得到4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶。该化合物溶于二甲亚砜，加入对叔丁基苯磺酰胺，反应后处理得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(２-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶-4-基]苯磺酰胺。将苯磺酰胺和钠及乙二醇在110℃共热，经用乙酸乙酯提取、洗涤、干燥、减压浓缩得到波生坦。

波生坦海关

[ 海关编码 ]: 2935009090

[ 中文概述 ]:
2935009090 其他磺（酰）胺. 增值税率:17.0% 退税率:9.0% 监管条件:无最惠国关税:6.5% 普通关税:35.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2935009090 other sulphonamides VAT:17.0% Tax rebate rate:9.0% Supervision conditions:none MFN tariff:6.5% General tariff:35.0%

波生坦