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LY3009120

LY3009120用途

LY3009120是泛 RAF 抑制剂,其抑制BRAFV600E,BRAFWT 和CRAFWT 的 IC50 分别为5.8,9.1和15 nM。

LY3009120名称

[ CAS 号 ]:
1454682-72-4

[ 中文名 ]:
N-(3,3-二甲基丁基)-N'-[2-氟-4-甲基-5-[7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]脲

[ 英文名 ]:
LY 3009120

[英文别名 ]:

dp 4978
ly 3009120
LY-3009120
LY3009120

LY3009120生物活性

[ 描述 ]:

LY3009120是泛 RAF 抑制剂,其抑制BRAFV600E,BRAFWT 和CRAFWT 的 IC50 分别为5.8,9.1和15 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

BRafV600E:5.8 nM (IC50)

Braf:9.1 nM (IC50)

CRAF:15 nM (IC50)

[体外研究]

在基于全细胞的KiNativ测定中,LY3009120显示对每种RAF同种型的亲和力,对于ARAF,BRAF和CRAF,IC50分别为44,31-47和42nM。 LY3009120对携带BRAFV600E,KRASG13和KRASG12突变的细胞系具有抗增殖作用。 LY3009120(1μM)抑制具有高基础水平的pMEK1/2和pERK1/2(RKO和HCT 116)的细胞系中MEK1/2和ERK1/2的磷酸化[1]。 LY3009120显示对肿瘤细胞如BxPC-3,NCI-H2405和OV-90细胞系的抑制作用。 LY3009120(0.01μM)显示在所有三种细胞系中磷酸-MEK和ERK的有效和剂量依赖性抑制。 LY3009120表现出浓度依赖性细胞生长抑制,对H2405,BxPC-3和OV-90细胞的IC50值分别为0.04,0.087和0.007μM[2]。 LY3009120抑制BRAFWT,CRAFWT,BRAFV600E和BRAFV600E + G468A,IC50值分别为9.1,15,5.8和17nM。 LY3009120诱导BRAF-CRAF二聚化,但抑制下游MEK和ERK的磷酸化。 LY3009120还抑制各种形式的RAF二聚体,包括BRAF或CRAF同型二聚体[3]。 LY3009120在非常低的剂量下仅产生非常小的活化,在浓度高于100nM时几乎完全抑制磷酸化ERK [4]。

[体内研究]

LY3009120(20mg/kg bid)在体内BRAFmut和KRASmut CRC异种移植模型中显示出显着活性。在Colo 205异种移植物(BRAFmut)中,LY3009120导致统计学上显着的肿瘤消退,而HCT 116异种移植物(KRASmut)的治疗导致统计学上显着的肿瘤生长抑制。 LY3009120处理降低了所有HT-29异种移植物中的pMEK1/2,并且在大多数HT-29异种移植物中降低了pERK1/2 [1]。 LY3009120(15或30 mg/kg)实现了几乎完全的肿瘤生长消退,并且在H2405模型中分别抑制下游磷酸-MEK和ERK约70％和60％[2]。

[激酶实验]

在BRAF WT酶测定中，反应混合物含有1.2 nM BRAF，30 nMMEK1,1000μMATP，3.5单位（每100μL）PK，5单位（每100μL）LDH，1 mM PEP和280μM NADH在CRAF测定中，反应混合物含有0.6nM CRAF，26nMMEK1,2000μMATP和相同量的PK，LDH，PEP和NADH。在BRAFV600E测定中，反应混合物含有1.6μMBRAFV600E，26nMMEK1,200μMATP和与上述相同量的PK，LDH，PEP和NADH。在BRAFV600E + G468A测定中，反应混合物含有3.5nM BRAF，30nMMEK1,200μMATP和与上述相同量的PK，LDH，PEP和NADH。通过将上述混合物与测试化合物混合并在A340连续监测约5小时来开始所有测定。收集3至4小时时间范围的反应数据以计算IC 50。

[细胞实验]

简而言之，细胞在补充有10％特征胎牛血清和1％青霉素/链霉素/ 1-谷氨酰胺的McCoy 5A中在37℃，5％CO 2和95％湿度下生长。使细胞扩增直至75-90％汇合，此时将它们传代培养或收获用于测定用途。将测试化合物的连续稀释液一式三份分配到384孔黑色透明底板中。在384孔板中的50μL完全生长培养基中，每孔加入625个细胞。将板在37℃，5％CO 2和95％湿度下孵育67小时。在温育期结束时，将10μL的440μM刃天青在PBS中的溶液加入到板的每个孔中，并将板在37℃，5％CO 2和95％湿度下再温育5小时。使用540nm的激发和600nm的发射在Synergy2读数器上读板。使用Prism软件分析数据以计算IC 50值。

[动物实验]

简而言之，将1：1基质胶混合物（0.2mL总体积）中的5×10 6至10×10 6个肿瘤细胞皮下注射到雌性NIH裸鼠的右后腹侧。在肿瘤达到约300mm 3的所需大小后，将动物随机分成8组进行功效研究。药物（LY3009120或vemurafenib）以剂量方案口服（管饲）在0.6mL体积的载体中。随时间监测肿瘤生长和体重以评估功效和毒性迹象。

[参考文献]

[1]. Vakana E, et al. LY3009120, a panRAF inhibitor, has significant anti-tumor activity in BRAF and KRAS mutant preclinical models of colorectal cancer. Oncotarget. 2017 Feb 7;8(6):9251-9266

[2]. Chen SH, et al. Oncogenic BRAF Deletions That Function as Homodimers and Are Sensitive to Inhibition by RAF Dimer Inhibitor LY3009120. Cancer Discov. 2016 Mar;6(3):300-15

[3]. Peng SB, et al. Inhibition of RAF Isoforms and Active Dimers by LY3009120 Leads to Anti-tumor Activities in RAS or BRAF Mutant Cancers. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):384-98

[4]. Henry JR, et al. Discovery of 1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)urea (LY3009120) as a pan-RAF inhibitor with minimal paradoxical activation and activity against BRAF or RAS mutant tumo

[相关活性小分子]

PLX8394 | 多马莫德 | PLX-4720 | Encorafenib | GW 5074 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | RAF709 | Agerafenib | GDC-0879 | LXH254 | TAK-632 | PLX7904 | HG6-64-1 | Ro 5126766

LY3009120物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₉FN₆O

[ 分子量 ]:
424.514

[ 精确质量 ]:
424.238678

[ PSA ]:
91.83000

[ LogP ]:
3.88

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.623

[ 储存条件 ]:
-20℃

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