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PLX8394

PLX8394用途

PLX8394 是一种有效的,选择性的 Raf 抑制剂,抑制 BRAFV600E 活性的 IC50 值约为 5 nM。

PLX8394名称

[ CAS 号 ]:
1393466-87-9

[ 中文名 ]:
PLX8394

[ 英文名 ]:
PLX8394

[英文别名 ]:

PLX8394生物活性

[ 描述 ]:

PLX8394 是一种有效的,选择性的 Raf 抑制剂,抑制 BRAFV600E 活性的 IC50 值约为 5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

BRafV600E:5 nM (IC50)

[体外研究]

PLX8394在> 25nM下有效抑制PRT＃3和PRT＃4细胞中ERK1/2的磷酸化,并且除了10nM的亲本细胞外还有效抑制ERK1/2的磷酸化。 PLX8394有效减少细胞周期蛋白D3和细胞周期蛋白D1,视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化,以及亲代细胞和PRT＃3和PRT＃4细胞中细胞周期蛋白A2的表达。 PLX8394抑制ERK1/2磷酸化和vemurafenib抗性细胞的生长,所述细胞携带BRAF V600K/L505H双突变或转座子诱导的N末端截短形式的BRAF [1]。 PLX8394显着损害肿瘤细胞生长并抑制表达内源性V600E或非V600突变形式BRAF的LA细胞系中的MAPK信号传导[2]。

[体内研究]

PLX8394(150mg/kg/d)基本上抑制这些H1755异种移植肿瘤中的肿瘤生长,MAPK途径信号传导和肿瘤细胞增殖,而在小鼠中没有明显的毒性。 PLX8394与厄洛替尼联合使血浆厄洛替尼浓度>1μM[2]。

[细胞实验]

对于MTT测定，将2×103个细胞在其常规培养基（含有PRX系的PLX4720）的96孔中一式三份接种。第二天，用PBS洗涤细胞两次，然后补充含有指定的RAF抑制剂的培养基。 48小时后更换培养基，再过48小时后，向孔中加入10μL5mg/ mL MTT试剂，并培养3小时。然后将Formazan晶体用1:10稀释的0.1M甘氨酸（pH 10.5）在DMSO中溶解过夜。然后在Multiskan®频谱分光光度计中以450nM分析孔。所描绘的结果归一化为DMSO条件，并且是三个独立实验的复合物。显示的误差棒代表平均值的标准误差（SEM）。

[动物实验]

通过将50×50混合物中的5×10 6个细胞注射到基质胶和PBS中，产生H1755肿瘤异种移植物，产生6至8周龄的雌性NOD / SCID小鼠。一旦肿瘤达到150mm 3的平均大小，将小鼠随机分配到治疗组。 sc植入H1755细胞并使其生长至约200mm 3（植入后4周）。然后用载体，vemurafenib或PLX8394处理小鼠15天。每日口服强饲法的载体是PEG 400 [20％（体积/体积）]，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）[5％（体积/体积）]，水[75％（体积/体积）]。将PLX8394溶解于PEG 400 [20％（体积/体积）]，TPGS [5％（体积/体积）]和水[75％（体积/体积）]中并在整个给药期间连续涡旋。每天通过口服强饲法给予PLX8394，剂量为150mg / kg /天。

[参考文献]

[1]. Basile KJ, et al. Inhibition of mutant BRAF splice variant signaling by next-generation, selective RAF inhibitors. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 May;27(3):479-484.

[2]. Okimoto RA, et al. Preclinical efficacy of a RAF inhibitor that evades paradoxical MAPK pathway activation in protein kinase BRAF-mutant lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Nov 22;113(47):13456-13461

[相关活性小分子]

多马莫德 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | GW 5074 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | RAF709 | Agerafenib | GDC-0879 | LXH254 | TAK-632 | PLX7904 | HG6-64-1 | Ro 5126766

PLX8394物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
786.8±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₁F₃N₆O₃S

[ 分子量 ]:
542.533

[ 闪点 ]:
429.6±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
542.134766

[ LogP ]:
0.97

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.703

[ 储存条件 ]:
-20℃

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PLX8394生物活性

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