盐酸Vactosertib

Vactosertib Hydrochloride (EW-7197 Hydrochloride) 是 TGFβRI (ALK5) 的小分子 ATP 竞争性抑制剂,其 IC50 值为 12.9 nM。

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> TGF-β受体

研究领域 >> 癌症

IC50: 12.9 nM (ALK5)[1]

激酶测定表明,Vactosertib(EW-7197)是TGFβRI(ALK5)的小分子ATP竞争性抑制剂,IC50为12.9 nM。 Vactosertib对p38a的IC 50值为1775nM。 Vactosertib也抑制ACVR1B/ALK4,对其的IC50值确定为17.3 nM。在4T1细胞和MDA-MB-231细胞中,Vactosertib以剂量依赖性方式阻断TGFβ诱导的Smad2或Smad3的磷酸化。 Vactosertib抑制TGFβ诱导的4T1细胞和MCF10A细胞中Smad2/3的核转位[1]。 Vactosertib(EW-7197)治疗还以剂量依赖的方式显着降低体外CML-MPP的集落形成能力[2]。

与对照相比,MMTV/c-Neu转基因小鼠的Vactosertib(EW-7197; 40mg/kg)处理显着降低了60％的肺转移。与Veh治疗对照组相比,用Vactosertib治疗减少了转移性结节的数量53％和68％(5和20mg/kg)。 Vactosertib(0.625,1.25,2.5或5 mg/kg; 5次/周)以剂量依赖性方式抑制肺转移并增加4T1-Luc细胞的存活。在2.5和5 mg/kg剂量下,Vactosertib还可以延长BALB/c小鼠原位携带4T1肿瘤36％的存活时间[1]。

为了确定在联合处理Vactosertib加IM或Vactosertib加ponatinib后的集落形成能力，在DMSO或Vactosertib存在下将OP-9基质细胞上新鲜分离的CML-LIC共培养24小时。然后用另外的DMSO，1μMIM或1μM普纳替尼处理细胞，再培养2天（总共3天）。 7天后计数菌落[2]。

使用BALB / c小鼠并将其维持在温控室（21℃）中并供应食物和水。将4T1-luc细胞悬浮在盐水中并注射到雌性BALB / c小鼠的尾静脉中（50μL/小鼠;第0天）。溶解于Veh中的人工胃液（Veh）或Vactosertib（0.625,1.25,2.5或5mg / kg）从第0天开始每周口服给小鼠5次至死亡（n = 13 /组）。在第15天，使用体内成像系统分析存活的小鼠以比较肺中的转移。荧光素酶阳性4T1细胞用IVIS-200系统成像。使用Living Image软件包[1]量化捕获的图像。

[1]. Son JY, et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis. Mol Cancer Ther. 2014 Jul;13(7):1704-16.

[2]. Naka K, et al. Novel oral transforming growth factor-β signaling inhibitor EW-7197 eradicates CML-initiating cells. Cancer Sci. 2016 Feb;107(2):140-8.

SB431542 | Galunisertib (LY2157299) | 3-(6-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-4-(4-喹啉基)-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺 | 4-[5,6-二氢-2-(2-吡啶)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-7-[2-(4-吗啉)乙氧基]喹啉 | LDN193189 | 2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶 | SB525334 | EW-7197 | 4-[6-[4-异丙氧基苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉 | 4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺 | LY-364947 | SB-505124 | LY3200882 | LSKL, 血小板反应蛋白抑制剂 (TSP-1) | 4-[1,1'-联苯]-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-2,7,7-三甲基-5-氧代-3-喹啉羧酸乙酯