Altiratinib

Altiratinib (DCC-2701) 是多靶点激酶抑制剂,抑制 MET,TIE2,VEGFR2,FLT3,Trk1,Trk2 和 Trk3 的 IC50 值分别为2.7,8,9.2,9.3,0.85,4.6,0.83 nM。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> Trk Receptor

研究领域 >> 癌症

VEGFR2:9.2 nM (IC50)

Trk1:0.85 nM (IC50)

Trk2:4.6 nM (IC50)

Trk3:0.93 nM (IC50)

MET:2.7 nM (IC50)

TIE2:8 nM (IC50)

FLT3:9.3 nM (IC50)

Altiratinib还抑制MET同种型METD1228H,MET D1228N,METY1230C,METY1230D,METY1230H,METM1250T,IC50分别为3.6,1.3,1.2,0.37,1.5和6nM。 Altiratinib抑制MET磷酸化,IC50值分别为0.85和2.2 nM。在U-87胶质母细胞瘤细胞系中,MET和HGF都表达。 Altiratinib阻断这些细胞中MET磷酸化的自分泌活化(IC50 = 6.2nM)。 Altiratinib有效抑制MET扩增的EBC-1和MKN-45细胞以及TPM3-TRKA融合KM-12细胞中的细胞增殖。已知MET的活化增加癌细胞的运动性和侵袭性：Altiratinib抑制HGF诱导的A549细胞迁移,IC50为13nM。 Altiratinib还抑制FLT3-ITD突变体MV-4-11细胞增殖,IC50为12 nM [1]。

单次口服剂量30mg/kg的Altiratinib在整个24小时内导致> 95％的MET磷酸化抑制。单次10mg/kg口服剂量的Altiratinib在给药后24小时显示出12小时的MET磷酸化完全抑制和73％的抑制。每天两次以10mg/kg给药的Altiratinib导致BLI信号显着降低90％。 Altiratinib具有适合口服给药的性质,并具有显着的血脑屏障渗透性,这是最终治疗脑癌和脑转移的重要因素[1]。

将阿替拉替尼分配到测定板中。将细胞加入96孔（EBC-1，M-NFS-60和SK-MEL-28：2,500个细胞/孔; MKN-45：5,000个细胞/孔; MV-4-11：10,000个细胞/孔）或384孔板（A375和HCT-116：625个细胞/孔; BT-474，KM-12，PC-3和U-87-MG：1,250个细胞/孔）。将板孵育72小时。使用刃天青素使用刃天青定量活细胞，其中激发波长为540 nm，发射波长为600 nm [1]。

小鼠：皮下接种雌性裸鼠。在第9天至第10天，当肿瘤体积平均达到326mg时，将小鼠随机分配到组中并且一次口服给予0.4％HMPC，（n = 3）; Altiratinib 30 mg / kg（n = 21）;或Altiratinib，10 mg / kg（n = 21）。在指定的时间点，收集全血和肿瘤。进行药代动力学分析。在Western印迹分析方法[1]中处理肿瘤样品。

[1]. Smith BD, et al. Altiratinib Inhibits Tumor Growth, Invasion, Angiogenesis, and Microenvironment-Mediated DrugResistance via Balanced Inhibition of MET, TIE2, and VEGFR2. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2023-34.

尼达尼布 | 1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮 | 吉瑞替尼 | 甲磺酸阿帕替尼 | 奎扎替尼 | 恩曲替尼 | 帕西替尼(SB1518) | PD173074 | 拉罗替尼 | 苯扎米特 | Foretinib | PHA-665752 | 3-四聚丙烯基二氢-2,5-呋喃二酮 | 利尼伐尼 | 西地尼布