NGP555

NGP555 是一个 γ-分泌酶 (γ-secretase) 调节剂。

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研究领域 >> 神经疾病

γ-secretase[1]

NGP555有效降低细胞培养物中的Aβ42(9 nM),同时增加较短形式的Aβ[1]。

NGP555在给药后8至10小时的时间点显着降低脑脊液(CSF)中的Aβ42,图B显示Aβ脑脊液(CSF)水平在3.75 mg/kg NGP555及以上时显着降低,而C组显示在15mg/kg NGP555及以上时Aβ38水平增加。当将Aβ42的减少与Aβ38的增加相结合时,NGP555有效地提高1.87mg/kg及以上的CSFAβ38/ 42比率(图D)。当比较Tg与非Tg媒介物处理的小鼠的差异时,NGP555处理的Tg小鼠显示出对性能下降的显着保护,降低> 65％(P <0.005)。 NGP555还具有良好的口服生物利用度,并且具有脑渗透性,小鼠的脑：血浆比率为0.93 [1]。

将SH-SY5Y-APP细胞，Tg2576混合脑培养物或C57混合脑培养物用不同浓度的NGP555在一式三份孔中处理18小时。收集培养基并使用triplex ELISA（Aβ38和Aβ42）分析Aβ肽[1]。

对于CSF研究，给予正常Sprague-Dawley雄性大鼠（250至300g）80％PEG口服或仅载体的NGP555，n = 10 /组。每天一次给予大鼠单剂量或14天给药。在最终剂量后，在不同时间点或最后一次剂量后的单个时间点收集脑脊髓液（CSF）样品。用异氟烷深度麻醉大鼠，从小脑池收集脑脊液。测试样品的Aβ水平。对于Y-迷宫研究，转基因小鼠（表达APP-Swe突变的Tg2576系）和非转基因年龄匹配的同窝仔（n =最小12 /组）用载体NGP555（25mg / kg）处理一次 - 每天连续30天（从5个月开始）。在6个月时，对小鼠的Y迷宫行为测试进行评估[1]。

[1]. Kounnas MZ, et al. NGP 555, a γ-Secretase Modulator, Lowers the Amyloid Biomarker, Aβ42, in Cerebrospinal Fluid while Preventing Alzheimer's Disease Cognitive Decline in Rodents. Alzheimers Dement (N Y). 2017 Jan;3(1):65-73.

DAPT (GSI-IX) | N1-[(7S)-6,7-二氢-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]-2,2-二甲基-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺 | γ-分泌酶抑制剂 | Nirogacestat | (aS)-N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟-alpha-羟基苯乙酰胺 | L-685458 | 盐霉素 | 塞来西布 | 司马西特 | Z-岛-亮氨酸醛 | (E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-YL)亚苄基]哌啶-2-酮 | γ-分泌酶调节剂1 | 2-((1R)-1-(((4-氯苯基)磺酰基)(2,5-二氟苯基)氨基)乙基)-5-氟苯丁酸 | γ-分泌酶调节剂3 | Itanapraced