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BIX02189

BIX02189用途

BIX02189 是一种有效的选择性 MEK5 抑制剂，IC₅₀ 为 1.5 nM。BIX02189 也抑制 ERK5 活性，IC₅₀ 为 59 nM。

BIX02189名称

[ CAS 号 ]:
1265916-41-3

[ 中文名 ]:
BIX02189

[ 英文名 ]:
BIX02189

[英文别名 ]:

MFCD18074528

BIX02189生物活性

[ 描述 ]:

BIX02189 是一种有效的选择性 MEK5 抑制剂,IC50 为 1.5 nM。BIX02189 也抑制 ERK5 活性,IC50 为 59 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MEK5:1.5 nM (IC50)

ERK5:59 nM (IC50)

CSF1R (FMS):46 nM (IC50)

LCK:250 nM (IC50)

JAK3:440 nM (IC50)

TGFβR1:580 nM (IC50)

RPS6KA6 (RSK4):990 nM (IC50)

RPS6KA3 (RSK2):2.1 μM (IC50)

FGFR1:1 μM (IC50)

KIT:1.1 μM (IC50)

ABL1:2.4 μM (IC50)

MAPK14 (p38 alpha):3.7 μM (IC50)

SRC:7.6 μM (IC50)

[体外研究]

BIX02189阻断ERK5的磷酸化,而不影响山梨糖醇刺激的HeLa细胞中ERK1/2的磷酸化。 BIX02189以剂量依赖性方式抑制ERK5磷酸化[1]。氟伐他汀减少晚期糖基化终产物(AGE)诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖。为了证实这种效果,在存在或不存在氟伐他汀的情况下用AGE处理VSMC,然后进行MTT测定。发现AGEs剂量依赖性地诱导细胞增殖,并且这被氟伐他汀显着抑制。除MTT测定外,细胞计数也得到了类似的结果。当用BIX02189预处理VSMC时,预防氟伐他汀的这种抑制作用。还通过使用编码组成型活性突变形式的MEK5α(ERK5的上游激酶)的Ad-CA-MEK5α来检查ERK5活化是否可以减少增殖。在Ad-CA-MEK5α存在下,通过MTT测定和细胞计数测定的AGE诱导的增殖显着减少,并且使用siRNA的Nrf2消耗恢复了AGE诱导的增殖[2]。

[体内研究]

通过腹膜内注射用10mg/kg BIX02189(在25％DMSO中)或载体对照(相同体积的25％DMSO)处理小鼠。在用BIX02189处理的小鼠的主动脉内皮细胞中,Nrf2的核定位受到抑制[3]。

[细胞实验]

使用MTT测定法定量AGE诱导的增殖。简言之，将VSMC在24孔板上培养，当约80％汇合时，用无血清DMEM替换培养基。然后用BIX02189（2μM）预处理细胞，并用氟伐他汀（5μM）刺激24小时。将MTT试剂在37℃下加入4小时，通过用PBS洗涤除去，并用DMSO洗脱。使用酶标仪在570nm处测量增殖[2]。

[动物实验]

使用小鼠[3] C57BL / 6特异性无病原体小鼠。为了确定ERK5在体内层流依赖性Nrf2核转位中的作用，用BIX02189（10mg / kg体重，在25％DMSO中）或载体对照腹膜内处理6周龄雄性C57BL / 6小鼠。安乐死后，用盐水进行血管灌注5分钟，然后用4％多聚甲醛固定5分钟。将分离的主动脉与含有吐温的0.1％PBS一起温育，然后除去脂肪。 5％山羊血清用于封闭和抗体稀释剂。主动脉内皮细胞分别用抗血管内皮 - 钙粘蛋白抗体和Topro3染色，用于内皮细胞连接和核。在共聚焦显微镜下通过用抗Nrf2抗体进行免疫荧光染色来确定Nrf2的细胞定位[3]。

[参考文献]

[1]. Tatake RJ, et al. Identification of pharmacological inhibitors of the MEK5/ERK5 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2008 Dec 5;377(1):120-5.

[2]. Hwang AR, et al. Fluvastatin inhibits AGE-induced cell proliferation and migration via an ERK5-dependent Nrf2 pathway in vascular smooth muscle cells. PLoS One. 2017 May 22;12(5):e0178278.

[3]. Kim M, et al. Laminar flow activation of ERK5 protein in vascular endothelium leads to atheroprotective effect via NF-E2-related factor 2 (Nrf2) activation. J Biol Chem. 2012 Nov 23;287(48):40722-31.

[相关活性小分子]

BIX02189物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
653.4±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₈N₄O₂

[ 分子量 ]:
440.537

[ 闪点 ]:
349.0±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
440.221222

[ LogP ]:
2.05

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.659

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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