XL041

BMS-852927 是一种 LXRβ 选择性激动剂。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> LXR

研究领域 >> 心血管疾病

LXRβ[1]

BMS-852927是一种LXRβ选择性激动剂,与反式激活试验中的全泛激动剂相比,具有20％LXRα和88％LXRβ活性。 BMS-852927是有效的,在体外人全血内源性靶基因活化测定(WBA)中具有EC 50 = 9nM和26％活性。 BMS-852927对LXRα和LXRβ具有相似的结合亲和力(分别为19和12 nM)[1]。

BMS-852927在食蟹猴和小鼠中的有效剂量下具有非常有利的特征。 BMS-852927预处理C57BL/6J小鼠7天,导致该系统中胆固醇流出的有效剂量依赖性刺激,在初始的3％/ kg /天剂量组中达到最大值70％流出率。在LDLR敲除(KO)小鼠中获得了类似的结果。在另一项研究中,BMS-852927在LDLR KO小鼠的12周研究中抑制动脉粥样硬化的进展。重要的是,抑制动脉粥样硬化的剂量反应(0.1-3 mg/kg /天)类似于巨噬细胞反向胆固醇转运(RCT)刺激的剂量反应(0.03-3 mg/kg /天),这是通过哪种LXR激动剂会影响疾病[1]。

腹膜巨噬细胞由雄性C57BL / 6小鼠制备，其用4％硫代乙醇酸酯刺激4天。巨噬细胞在补充有20％FBS和100U / mL抗生素 - 抗真菌剂的DMEM中培养。将巨噬细胞与LXR激动剂（例如，BMS-852927）在无血清DMEM中孵育20小时，然后5小时处理LPS（20ng / mL）。确定激动剂对IL-23α和Mertk mRNA的作用[1]。

小鼠[1]为了研究LXR激动剂对中性粒细胞的作用，将预适应口服给药（n = 8 /组）的C57BL / 6小鼠随机分配至载体; BMS-852927; 0.03,0.1,1或3mg / kg /天;和0.3或3mg / kg /天GW3965并口服给药3天。在用异氟烷麻醉后，通过眼眶后出血收集血液并使用采用过氧化物酶染色的Advia血液学仪器分析嗜中性粒细胞水平。猴子[1]所有研究都在雄性动物身上进行。在PD研究中，将动物随机分成6个治疗组（n = 3 /组），每日一次给药，每天10mg / kg /天T0901317和0.1,0.3,1或3mg / kg /天BMS- 852927，为期14天。在药物动力学（PD）研究的基线和给药的第1,4,7和14天以及肝脏甘油三酯（TG）磁共振波谱（MRS）研究的第1天和第7天测定血液RNA和血浆脂质。

[1]. Kirchgessner TG, et al. Beneficial and Adverse Effects of an LXR Agonist on Human Lipid and Lipoprotein Metabolism and Circulating Neutrophils. Cell Metab. 2016 Aug 9;24(2):223-33.

N-(2,2,2-三氟乙基)-N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺 | GW3965盐酸盐 | 2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑 | SR9243 | 20(S)-原人参三醇 | 27-羟基胆固醇 | GSK2033 | AZ876 | SR9238 | 24羟基胆固醇 | BMS-779788 | 竹柏内酯 B | RGX-104 | Rovazolac