Bimiralisib

Bimiralisib用途

PQR309 是一种有效的，可渗透脑的，PI3K/mTOR 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR，IC₅₀ 分别为 33 nM，451 nM，661 nM，708 nM 和 89 nM。PQR309 是 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂。

Bimiralisib名称

[ CAS 号 ]:
1225037-39-7

[ 中文名 ]:
Bimiralisib

[ 英文名 ]:
PQR-309

[英文别名 ]:

PQR-309
PQR309

Bimiralisib生物活性

[ 描述 ]:

Bimiralisib 是一种有效的,可渗透脑的,PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR,IC50 分别为 33 nM,451 nM,661 nM,708 nM 和 89 nM。Bimiralisib 是 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:33 nM (IC50)

PI3Kα-H1047R:36 nM (IC50)

PI3Kα-E542K:63 nM (IC50)

PI3Kα-E545K:136 nM (IC50)

PI3Kδ:451 nM (IC50)

PI3Kβ:661 nM (IC50)

PI3Kγ:708 nM (IC50)

Vps34:6486 nM (IC50)

mTOR:89 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:8567 nM (IC50)

[体外研究]

Bimiralisib是一种高选择性的泛PI3K抑制剂,具有mTOR激酶的平衡靶向。 Bimiralisib还抑制PI3Kα-H1047R,PI3Kα-E542K和PI3Kα-E545K,IC50分别为36 nM,63 nM和136 nM [1]。

[体内研究]

口服给药在脑和血浆样品中产生相似浓度的Bimiralisib,说明Bimiralisib容易通过血脑屏障。在小鼠中,po和iv施用途径在施用后<1h(iv)至<2h(po)内显示PQR309快速下降至200ng/mL(~0.5μM)以下,这反映了药物的时间点。达到在肿瘤细胞系中测定的中值GI50。在雌性大鼠中,单次口服剂量(10mg/kg)在Cmax方面达到与单次静脉内注射(5mg/kg)相似的药物水平。 5-8小时的半衰期和约14000h•ng/mL的AUC0.25-12有助于PQR309的优异口服生物利用度(> 50％)。口服给药后24小时,PQR309的血浆水平仍>2μM(800-1000ng/mL)。此外,在暴露于PQR309 1-2小时后,大鼠脑样本中的药物水平与血浆水平相当,证实了PQR309快速进入大脑[1]。

[细胞实验]

将人肿瘤细胞系接种到96孔微量滴定板中并暴露于5个（1/2对数连续）药物稀释液加对照，然后48小时（除了用TCA固定的每个细胞系的两个对照（细胞群在t = 0h [Tz]）。通过用TCA固定终止测定（最终10％）。使用磺酰罗丹明B染色方案测定细胞密度，并在515nm处测量吸光度。使用7次吸光度测量，生长百分比是计算每种药物浓度水平。计算生长抑制百分比。将NTRC Oncolines 44细胞系暴露72小时至9倍3倍连续稀释的Bimiralisib。50％生长抑制浓度与信号相关（（发光未处理，t = 72h-发光t = 0）/ 2）+发光t = 0.这里积分的数据集用于IC50计算。给出A2058或SKOV3细胞增殖的IC50值并计算[1]。

[动物实验]

小鼠[1]使用健康的雄性裸NIH大鼠。在全身照射γ-源（5Gy，60Co）后24小时，在第0天（D0）皮下将2×107个PC-3细胞在200μLRPMI1640中皮下注射到雄性裸鼠的右侧腹侧。携带肿瘤的大鼠在第16天随机分组（平均体积330±70 mm3，根据其个体肿瘤体积，使用Vivo管理软件将每组8只动物分成5组。进行方差分析以测试各组之间的同质性。 D17-D44和D51至D57：第1组，载体;第2组，化合物1，5mg / kg;第3组，Bimiralisib，10mg / kg。第4组：Bimiralisib，15mg / kg，从D17至D21，来自D24至D28，D34至D38，D41至D4，以及D51至D56。第5组：在D17，D24，D31和D38上以2.5mg / kg静脉内注射长春瑞滨。对大鼠进行最终终止。 D87。每周至少测量两次体重，测量肿瘤的长度和宽度，每周用卡尺记录两次，估计肿瘤体积。

[参考文献]

[1]. Beaufils F, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017 Sep 14;60(17):7524-7538.

[2]. Wicki A, et al. First-in human, phase 1, dose-escalation pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral dual PI3K and mTORC1/2 inhibitor PQR309 in patients with advanced solid tumors (SAKK 67/13). Eur J Cancer. 2018 Jun;96:6-16.

[相关活性小分子]

Bimiralisib物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
513.0±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₂₀F₃N₇O₂

[ 分子量 ]:
411.382

[ 闪点 ]:
264.0±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
411.163055

[ LogP ]:
-1.45

[ 外观性状 ]:
white solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.669

[ 储存条件 ]:
-20℃

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