Bimiralisib

更新时间:2024-01-08 12:52:02

Bimiralisib结构式
Bimiralisib结构式
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常用名 Bimiralisib 英文名 PQR-309
CAS号 1225037-39-7 分子量 411.382
密度 1.6±0.1 g/cm3 沸点 513.0±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C17H20F3N7O2 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 264.0±32.9 °C

 Bimiralisib用途


Bimiralisib 是一种有效的,可渗透脑的,PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR,IC50 分别为 33 nM,451 nM,661 nM,708 nM 和 89 nM。Bimiralisib 是 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂。

 Bimiralisib名称

中文名 Bimiralisib
英文名 5-[4,6-Di(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyridinimine
英文别名 更多

 Bimiralisib生物活性

描述 Bimiralisib 是一种有效的,可渗透脑的,PI3K/mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ 和 mTOR,IC50 分别为 33 nM,451 nM,661 nM,708 nM 和 89 nM。Bimiralisib 是 mTORC1 和 mTORC2 抑制剂。
相关类别
靶点

PI3Kα:33 nM (IC50)

PI3Kα-H1047R:36 nM (IC50)

PI3Kα-E542K:63 nM (IC50)

PI3Kα-E545K:136 nM (IC50)

PI3Kδ:451 nM (IC50)

PI3Kβ:661 nM (IC50)

PI3Kγ:708 nM (IC50)

Vps34:6486 nM (IC50)

mTOR:89 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:8567 nM (IC50)

体外研究 Bimiralisib是一种高选择性的泛PI3K抑制剂,具有mTOR激酶的平衡靶向。 Bimiralisib还抑制PI3Kα-H1047R,PI3Kα-E542K和PI3Kα-E545K,IC50分别为36 nM,63 nM和136 nM [1]。
体内研究 口服给药在脑和血浆样品中产生相似浓度的Bimiralisib,说明Bimiralisib容易通过血脑屏障。在小鼠中,po和iv施用途径在施用后<1h(iv)至<2h(po)内显示PQR309快速下降至200ng/mL(~0.5μM)以下,这反映了药物的时间点。达到在肿瘤细胞系中测定的中值GI50。在雌性大鼠中,单次口服剂量(10mg/kg)在Cmax方面达到与单次静脉内注射(5mg/kg)相似的药物水平。 5-8小时的半衰期和约14000h•ng/mL的AUC0.25-12有助于PQR309的优异口服生物利用度(> 50%)。口服给药后24小时,PQR309的血浆水平仍>2μM(800-1000ng/mL)。此外,在暴露于PQR309 1-2小时后,大鼠脑样本中的药物水平与血浆水平相当,证实了PQR309快速进入大脑[1]。
细胞实验 将人肿瘤细胞系接种到96孔微量滴定板中并暴露于5个(1/2对数连续)药物稀释液加对照,然后48小时(除了用TCA固定的每个细胞系的两个对照(细胞群在t = 0h [Tz])。通过用TCA固定终止测定(最终10%)。使用磺酰罗丹明B染色方案测定细胞密度,并在515nm处测量吸光度。使用7次吸光度测量,生长百分比是计算每种药物浓度水平。计算生长抑制百分比。将NTRC Oncolines 44细胞系暴露72小时至9倍3倍连续稀释的Bimiralisib。50%生长抑制浓度与信号相关((发光未处理,t = 72h-发光t = 0)/ 2)+发光t = 0.这里积分的数据集用于IC50计算。给出A2058或SKOV3细胞增殖的IC50值并计算[1]。
动物实验 小鼠[1]使用健康的雄性裸NIH大鼠。在全身照射γ-源(5Gy,60Co)后24小时,在第0天(D0)皮下将2×107个PC-3细胞在200μLRPMI1640中皮下注射到雄性裸鼠的右侧腹侧。携带肿瘤的大鼠在第16天随机分组(平均体积330±70 mm3,根据其个体肿瘤体积,使用Vivo管理软件将每组8只动物分成5组。进行方差分析以测试各组之间的同质性。 D17-D44和D51至D57:第1组,载体;第2组,化合物1,5mg / kg;第3组,Bimiralisib,10mg / kg。第4组:Bimiralisib,15mg / kg,从D17至D21,来自D24至D28,D34至D38,D41至D4,以及D51至D56。第5组:在D17,D24,D31和D38上以2.5mg / kg静脉内注射长春瑞滨。对大鼠进行最终终止。 D87。每周至少测量两次体重,测量肿瘤的长度和宽度,每周用卡尺记录两次,估计肿瘤体积。
参考文献

[1]. Beaufils F, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017 Sep 14;60(17):7524-7538.

[2]. Wicki A, et al. First-in human, phase 1, dose-escalation pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral dual PI3K and mTORC1/2 inhibitor PQR309 in patients with advanced solid tumors (SAKK 67/13). Eur J Cancer. 2018 Jun;96:6-16.

 Bimiralisib物理化学性质

密度 1.6±0.1 g/cm3
沸点 513.0±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C17H20F3N7O2
分子量 411.382
闪点 264.0±32.9 °C
精确质量 411.163055
LogP -1.45
外观性状 white solid
蒸汽压 0.0±1.3 mmHg at 25°C
折射率 1.669
储存条件 -20℃

 Bimiralisib英文别名

5-[4,6-Di(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyridinimine
2(1H)-Pyridinimine, 5-(4,6-di-4-morpholinyl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-
PQR-309
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