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布格替尼

布格替尼用途

Brigatinib 是有效,选择性的 ALK 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM。

布格替尼名称

[ CAS 号 ]:
1197953-54-0

[ 中文名 ]:
布格替尼

[ 英文名 ]:
Brigatinib

[英文别名 ]:

AP 26113
AP26113

布格替尼生物活性

[ 描述 ]:

Brigatinib 是有效,选择性的 ALK 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 0.6 nM (ALK)[1]

[体外研究]

Brigatinib有效抑制ALK的体外激酶活性(IC50,0.6 nM)和测试的所有五种突变体变体,包括G1202R(IC50,0.6-6.6 nM)。 Brigatinib表现出高度的选择性,仅抑制11种额外的天然或突变激酶,IC50 <10 nM。这些包括ROS1,FLT3和FLT3(D835Y)和EGFR(L858R; IC50,1.5-2.1nM)的突变体变体。 Brigatinib具有针对EGFR的更适度的活性,具有T790M抗性突变(L858R/T790M),天然EGFR,IGF1R和INSR(IC50,29-160nM)并且不抑制MET(IC50> 1000nM)。在细胞试验中,brigatinib分别抑制ALK和ROS1,IC50分别为14和18 nM。 Brigatinib以低约11倍的效力(IC50,148-158nM)抑制FLT3和IGF-1R,并抑制FLT3和EGFR的突变体变异,效力低15-35倍(IC50,211-489nM)。 Brigatinib在三种ALK阴性ALCL和NSCLC细胞系中抑制细胞生长,GI50值范围为503至2,387 nM [1]。 Brigatinib抑制ALK活性并消除ALK成瘾神经母细胞瘤细胞系的增殖,IC50为75.27±8.89 nM。 Brigatinib分别以10和4 nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突变受体[3]。

[体内研究]

Brigatinib(10,25或50mg/kg每日一次,po)导致ALK + Karpas-299(ALCL)和H2228(NSCLC)异种移植小鼠模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。与克唑替尼相比,Brigatinib显着增强携带ALK +脑肿瘤的小鼠的存活[1]。 Brigatinib(10,25,50 mg/kg,po)导致剂量依赖性抗肿瘤活性,在NSCLC小鼠模型中具有肿瘤消退[2]。

[激酶实验]

进行289种激酶的体外HotSpotSM激酶谱分析。该测定在10μM[33P] -ATP存在下进行，使用浓度范围为0.05nM至1μM的布立替尼。

[细胞实验]

以每孔15,000个细胞接种细胞，连续稀释所示抑制剂。 72小时后，通过刃天青评估细胞活力。通过将数据拟合至log（抑制剂浓度）与标准化响应（可变斜率）方程，用GraphPad Prism 6.0计算IC 50值。每个实验一式两份进行并重复至少三次。

[动物实验]

小鼠：（1）8至10周龄雌性SCID /米色小鼠静脉注射每只小鼠5×106个H3122细胞，当平均肿瘤大小达到300mm3时，随机选择治疗组（n = 10）（零日）。治疗以10mL / kg剂量体积口服给药连续21天。每周测量皮下肿瘤两次或三次。使用公式（L×W2）/ 2计算肿瘤体积（以mm 3计）。当肿瘤达到宿主体重的10％时，通过CO 2窒息使动物安乐死。（2）8至10周龄雌性SCID /米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106个Karpas-299细胞，当平均肿瘤大小达到约180mm3时，随机选择治疗组（n = 10）（第零天）。以10mL / kg剂量体积连续14天口服给药。如针对H3122模型所述测量和计算肿瘤体积。

[参考文献]

[1]. Zhang S, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15;22(22):5527-5538

[2]. Huang WS, et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64.

[3]. Siaw JT, et al. Brigatinib, an anaplastic lymphoma kinase inhibitor, abrogates activity and growth in ALK-positive neuroblastoma cells, Drosophila and mice. Oncotarget. 2016 May 17;7(20):29011-22

[相关活性小分子]

布格替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
781.8±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₉H₃₉ClN₇O₂P

[ 分子量 ]:
584.092

[ 闪点 ]:
426.6±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
583.259155

[ PSA ]:
95.67000

[ LogP ]:
0.43

[ 外观性状 ]:
白色至黄色或浅绿色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.641

[ 储存条件 ]:
2-8°C

布格替尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

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