布格替尼

更新时间:2019-02-11 13:50:37

布格替尼结构式
布格替尼
常用名 布格替尼 英文名 Brigatinib
CAS号 1197953-54-0 分子量 584.092
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 781.8±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C29H39ClN7O2P 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 426.6±35.7 °C

 布格替尼用途


Brigatinib 是有效,选择性的 ALK 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM。

 布格替尼名称

中文名 布格替尼
英文名 Brigatinib
英文别名 更多

 布格替尼生物活性

描述 Brigatinib 是有效,选择性的 ALK 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM。
相关类别
靶点

IC50: 0.6 nM (ALK)[1]

体外研究 Brigatinib有效抑制ALK的体外激酶活性(IC50,0.6 nM)和测试的所有五种突变体变体,包括G1202R(IC50,0.6-6.6 nM)。 Brigatinib表现出高度的选择性,仅抑制11种额外的天然或突变激酶,IC50 <10 nM。这些包括ROS1,FLT3和FLT3(D835Y)和EGFR(L858R; IC50,1.5-2.1nM)的突变体变体。 Brigatinib具有针对EGFR的更适度的活性,具有T790M抗性突变(L858R / T790M),天然EGFR,IGF1R和INSR(IC50,29-160nM)并且不抑制MET(IC50> 1000nM)。在细胞试验中,brigatinib分别抑制ALK和ROS1,IC50分别为14和18 nM。 Brigatinib以低约11倍的效力(IC50,148-158nM)抑制FLT3和IGF-1R,并抑制FLT3和EGFR的突变体变异,效力低15-35倍(IC50,211-489nM)。 Brigatinib在三种ALK阴性ALCL和NSCLC细胞系中抑制细胞生长,GI50值范围为503至2,387 nM [1]。 Brigatinib抑制ALK活性并消除ALK成瘾神经母细胞瘤细胞系的增殖,IC50为75.27±8.89 nM。 Brigatinib分别以10和4 nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突变受体[3]。
体内研究 Brigatinib(10,25或50mg / kg每日一次,po)导致ALK + Karpas-299(ALCL)和H2228(NSCLC)异种移植小鼠模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。与克唑替尼相比,Brigatinib显着增强携带ALK +脑肿瘤的小鼠的存活[1]。 Brigatinib(10,25,50 mg / kg,po)导致剂量依赖性抗肿瘤活性,在NSCLC小鼠模型中具有肿瘤消退[2]。
溶解度
体外:

乙醇:10 mg / mL(17.12 mM;需要超声波和加热)

DMSO:2 mg / mL(3.42 mM;需要超声波)

体内:1。逐个添加每种溶剂:10%EtOH 40%PEG300 5%吐温-80 45%盐水溶解度:≥1mg/ mL(1.71mM);澄清溶液2.逐个加入每种溶剂:10%EtOH 90%玉米油溶解度:≥1mg/ mL(1.71mM);澄清溶液3.逐个加入每种溶剂:10%EtOH 90%(20%SBE-β-CD在盐水中)溶解度:≥1mg/ mL(1.71mM);澄清溶液4.逐一加入各溶剂:10%DMSO 90%玉米油溶解度:≥0.5mg/ mL(0.86mM);澄清溶液5.逐个加入各溶剂:10%DMSO 90%(20%SBE-β-CD在盐水中)溶解度:≥0.5mg/ mL(0.86mM);澄清溶液6.逐个添加每种溶剂:10%DMSO 40%PEG300 5%吐温-80 45%盐水溶解度:≥0.5mg/ mL(0.86mM);明确解决方案
储备液
1 mM 1.7121 mL 8.5603 mL 17.1206 mL
5 mM 0.3424 mL 1.7121 mL 3.4241 mL
10 mM 0.1712 mL 0.8560 mL 1.7121 mL
激酶实验 进行289种激酶的体外HotSpotSM激酶谱分析。该测定在10μM[33P] -ATP存在下进行,使用浓度范围为0.05nM至1μM的布立替尼。
细胞实验 以每孔15,000个细胞接种细胞,连续稀释所示抑制剂。 72小时后,通过刃天青评估细胞活力。通过将数据拟合至log(抑制剂浓度)与标准化响应(可变斜率)方程,用GraphPad Prism 6.0计算IC 50值。每个实验一式两份进行并重复至少三次。
动物实验 小鼠:(1)8至10周龄雌性SCID /米色小鼠静脉注射每只小鼠5×106个H3122细胞,当平均肿瘤大小达到300mm3时,随机选择治疗组(n = 10) (零日)。治疗以10mL / kg剂量体积口服给药连续21天。每周测量皮下肿瘤两次或三次。使用公式(L×W2)/ 2计算肿瘤体积(以mm 3计)。当肿瘤达到宿主体重的10%时,通过CO 2窒息使动物安乐死。 (2)8至10周龄雌性SCID /米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106个Karpas-299细胞,当平均肿瘤大小达到约180mm3时,随机选择治疗组(n = 10)(第零天)。以10mL / kg剂量体积连续14天口服给药。如针对H3122模型所述测量和计算肿瘤体积。
存储
粉末 -20℃下 3年
4℃下 2年
在溶剂中 -80℃下 6个月
-20℃下 1个月
运输 室温;可能会有所不同
SMILES CN1CCN(C2CCN(C3=CC=C(NC4=NC=C(Cl)C(NC5=CC=CC=C5P(C)(C)=O)=N4)C(OC)=C3)CC2)CC1
参考文献

[1]. Zhang S, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15;22(22):5527-5538

[2]. Huang WS, et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64.

[3]. Siaw JT, et al. Brigatinib, an anaplastic lymphoma kinase inhibitor, abrogates activity and growth in ALK-positive neuroblastoma cells, Drosophila and mice. Oncotarget. 2016 May 17;7(20):29011-22

相关活性
小分子
洛拉替尼 | 艾乐替尼 | 恩曲替尼 | NVP-TAE 684 | AZD-3463 | Repotrectinib | X-376 | 布格替尼 | K02288 | ASP 3026 | CEP-37440 | GSK1838705A | 贝扎替尼 | 恩萨替尼盐酸盐
相关文档

SDS |COA |HNMR |LCMS

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 布格替尼物理化学性质

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 781.8±70.0 °C at 760 mmHg
分子式 C29H39ClN7O2P
分子量 584.092
闪点 426.6±35.7 °C
精确质量 583.259155
PSA 95.67000
LogP 0.43
蒸汽压 0.0±2.7 mmHg at 25°C
折射率 1.641

 布格替尼英文别名

(2-((5-Chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide
5-Chloro-N-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N-{2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl}-2,4-pyrimidinediamine
AP 26113
2,4-Pyrimidinediamine, 5-chloro-N-[2-(dimethylphosphinyl)phenyl]-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-
5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphinyl)phenyl]-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-2,4-pyrimidinediamine
AP26113
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参考价格:$64/10mM*1mLinEthanol

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