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达克替尼

达克替尼用途

PF299804是一种有效的,不可逆的pan-ErbB抑制剂,最有效作用于EGFR,IC50为6 nM,高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(抗Gefitinib)和携带EGFR，针对肺腺癌④期。

达克替尼名称

[ CAS 号 ]:
1110813-31-4

[ 中文名 ]:
达克替尼

[ 英文名 ]:
Dacomitinib (PF-00299804)

[中文别名 ]:

EGFR抑制剂

[英文别名 ]:

Dacomitinib [USAN]
Dacomitinib (USAN/INN)
Dacomitinib
PF299804
PF-299804

达克替尼生物活性

[ 描述 ]:

Dacomitinib 是一种特异,不可逆的 ERBB 家族抑制剂,作用于 EGFR,ERBB2 和 ERBB4 的 IC50 分别为 6 nM,45.7 nM 和 73.7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EGFR:6 nM (IC50)

ErbB2:45.7 nM (IC50)

ErbB4:73.7 nM (IC50)

[体外研究]

Dacomitinib(PF00299804)有效抑制野生型EGFR的体外激酶活性(IC50 = 6 nM),具有相似的功效。 Dacomitinib还有效抑制野生型ERBB2,IC50为45.7 nM。在H441中,使用达克替尼达到IC50,但仅在非常高的浓度(4μM)下达到IC50,并且可能反映脱靶效应。在EGFR和K-ras(H322,H1819和Calu-3)的野生型细胞系中,吉非替尼和Dacomitinib均有效抑制H1819和Calu-3细胞的生长,但不抑制H322细胞的生长。 Dacomitinib是泛ERBB抑制剂,大多数EGFR突变细胞系表达多个ERBB家族成员,对EGFR磷酸化的影响可能是间接的。 Dacomitinib抑制所有不同EGFR T790M蛋白中的EGFR磷酸化,而吉非替尼即使在10μM时也无效。在NIH3T3细胞中,EGFR L858R/T790M的磷酸化被1nM达克替尼完全抑制,而抑制EGFR WT/T790M或Del/T790M需要100nM或更高[1]。 HER2扩增的细胞系对Dacomitinib的生长抑制最敏感(16个细胞系中14个IC50 <1μM; 87.5％),而HER2非扩增细胞系(不包括永生化细胞系)的28个细胞中有5个(17.9％)[2] ]。

[体内研究]

为了评估达克替尼的功效,使用HCC827 GFP和HCC827Del/T790M细胞产生nu/nu小鼠中的异种移植物,并用Dacomitinib处理小鼠。达克替尼(每日口服强饲10mg/kg/d)有效抑制HCC827 GFP异种移植物的生长。相比之下,HCC827 Del/T790M异种移植物对吉非替尼具有抗性,而Dacomitinib治疗在抑制该异种移植模型的生长方面显着更有效[1]。

[激酶实验]

标记有谷胱甘肽S-转移酶的ERBB1，ERBB2和ERBB4的催化结构域在昆虫细胞中表达并纯化。进行基于ELISA的酶测定和ERBB1，ERBB2和ERBB4的IC50测定。对该研究中使用的所有其他激酶进行酶测定和IC50测定[1]。

[细胞实验]

在24孔板中以5×103至5×10 4个细胞/孔接种细胞，并计算生长抑制数据。简而言之，接种后第二天，以10μM加入达克替尼，并进行12倍浓度的2倍稀释以产生剂量 - 反应曲线。还接种没有药物的对照孔。在添加药物的第1天以及实验结束后6天后计数细胞。胰蛋白酶消化后，将细胞置于Isotone溶液中，并立即使用Coulter Z1颗粒计数器计数。使用Coulter Vi-Cell计数器计数悬浮培养物[2]。

[动物实验]

小鼠[1]裸鼠（nu / nu; 6-8周龄）用于体内研究。使用2％异氟烷（Baxter）吸入氧气混合物麻醉小鼠。将5×106HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M肺癌细胞（在0.2mL PBS中）的悬浮液皮下接种到每只小鼠侧腹的右下象限中。在吉非替尼治疗组中用HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M细胞接种5只小鼠。使用卡尺每周测量肿瘤两次，并使用以下公式计算体积：长度×宽度2×0.52。每天监测小鼠的体重和一般状况。当平均肿瘤体积为400至500mm 3时，将小鼠随机分配至治疗。吉非替尼通过每日口服强饲法以150mg / kg / d施用。通过每日口服强饲法以10mg / kg / d施用达克替尼。当对照肿瘤的平均大小达到2000mm 3时终止实验。

[参考文献]

[1]. Engelman JA, et al. PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib. Cancer Res. 2007 Dec 15;67(24):11924-32.

[2]. Kalous O, et al. Dacomitinib (PF-00299804), an irreversible Pan-HER inhibitor, inhibits proliferation of HER2-amplified breast cancer cell lines resistant to trastuzumab and lapatinib. Mol Cancer Ther. 2012 Sep;11(9):1978-87.

[相关活性小分子]

达克替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
665.7±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₅ClFN₅O₂

[ 分子量 ]:
469.939

[ 闪点 ]:
356.4±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
469.168091

[ PSA ]:
82.87000

[ LogP ]:
5.12

[ 外观性状 ]:
固体;White to Light yellow powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.663

[ 储存条件 ]:
<0°C;避免加热

达克替尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 海关编码 ]:
29335990

达克替尼相关知识

达克替尼的生物活性_达克替尼的实验方法

2018-10-21 12:23:25

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