| 描述 |
瓦莫替尼(PF-114)是一种有效、选择性和口服活性的酪氨酸激酶抑制剂。瓦莫替尼抑制BCR/ABL和BCR/ABL-T315I的自磷酸化。瓦莫替尼诱导细胞凋亡。瓦莫替尼具有抗增殖和抗肿瘤活性。Vamotinib有可能用于研究耐药费城染色体阳性(Ph+)白血病[1]。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
瓦莫替尼(0-1µM)抑制ABL激酶及其突变体,ABL、ABL(T315l)、ABL(H396P)的IC50分别为0.49、0.78、1.0µM[1]。瓦莫替尼(0-1000nM)以剂量依赖性方式抑制BCR/ABL和BCR/ABL-T315I的自磷酸化[1]。瓦莫替尼(0-2000nM)在表达天然BCR/ABL的Ba/F3细胞中显示抗增殖活性[1]。瓦莫替尼(0-100nM)诱导表达BCR/ABL和BCR/ABL-T315I的Ba/F3细胞凋亡[1]。瓦莫替尼(0-1000nM)抑制k562、kcl-22、SupB15、Tom-1、BV-173细胞中Ph+患者衍生细胞系的生长[1]。瓦莫替尼(0-1000nM)抑制具有非突变抗性的Ph+PD-LTC的生长以及T315I突变[1]。Western Blot分析[1]细胞系：Ba/F3细胞浓度：0、10、25、50、100、500、1000 nM孵育时间：结果：以剂量依赖性方式抑制BCR/ABL和BCR/ABL-T315I的自磷酸化,并抑制底物磷酸化,如BCR/ABL和BCR/ABL-T315 I降低的Crkl磷酸化和Stat5的下游激活所示。细胞增殖试验[1]细胞系：Ba/F3细胞浓度：0、50、500、2000nM孵育时间：结果：以剂量依赖性方式有效抑制表达天然BCR/ABL的Ba/F3细胞的增殖,并且在存在IL-3的情况下对空载体转导的Ba/F3细胞无影响(10 ng/ml)。凋亡分析[1]细胞系：Ba/F3细胞浓度：0-100nM孵育时间：结果：诱导表达BCR/ABL和BCR/ABL-T315I的Ba/F33细胞凋亡,呈剂量依赖性。
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| 体内研究 |
瓦莫替尼(25、40mg/kg；例如,连续14天每天)显示出抗肿瘤活性[1]。瓦莫替尼(50 mg/kg；p.o.；每日一次,共20天)延长了BCR/ABL-和BCR/ABL-T315I-驱动的CML样疾病小鼠的存活时间[1]。动物模型：雌性BALB/cAnNRj-Foxn1nu小鼠(K562裸鼠异种移植模型)[1]剂量：25、40mg/kg给药：口服灌胃；结果：4周内平均肿瘤体积减少100%。动物模型：8-12周,C57BL/6N小鼠(CML样疾病小鼠模型)[1]剂量：50mg/kg给药：口服。；结果：中位生存期从28天显著延长至39天。
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| 参考文献 |
[1]. Mian AA,et al. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation. Leukemia. 2015 May;29(5):1104-14. [2]. Ivanova ES, et al. PF‑114, a novel selective inhibitor of BCR‑ABL tyrosine kinase, is a potent inducer of apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells. Int J Oncol. 2019 Jul;55(1):289-297.
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