二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺（简称DSPE-PEG-Maleimide，CAS号：474922-22-0）是一种两亲性脂质-聚合物共轭物，由磷脂酰乙醇胺（PE）骨架、聚乙二醇（PEG）链和马来酰亚胺（Maleimide）官能团组成。具体结构中，两个硬脂酰（DS）链作为疏水尾部，提供脂质双层嵌入能力；PEG链（通常分子量为2000-5000 Da）作为亲水“隐形衣”，增强水溶性和生物相容性；马来酰亚胺末端则是一个高度反应性的Michael加成供体，可与含巯基（-SH）的分子（如半胱氨酸残基）特异性偶联。
从化学角度看，这种分子的设计源于脂质体的表面工程需求。DSPE部分确保其自发整合到磷脂双层中，而PEG的柔性链条形成“刷状”屏障，减少非特异性蛋白吸附。马来酰亚胺的反应性（pH 6.5-7.5下高效）使其成为偶联靶向配体的理想工具，避免了传统NHS酯的酸敏感性问题。
在药物递送系统中的作用机制
DSPE-PEG-Maleimide的主要应用是构建功能化纳米载体，如脂质体（liposomes）或脂质纳米颗粒（LNPs）。在制备过程中，它通过薄膜水合法或微流控技术掺入脂质体膜，形成PEG化表面（PEG density通常控制在5-10 mol%）。这种PEG化可显著延长循环半衰期（从几分钟延长至数小时），通过“隐形”效应逃避免疫清除。
马来酰亚胺基团的潜力在于其作为“锚点”的功能。它可与单克隆抗体（如抗HER2的曲妥珠单抗）或肽类靶向剂的巯基进行硫醚键连接，形成共价稳定的偶联体。这种反应在生理条件下高效（产率>90%），且选择性强，避免了游离巯基的氧化问题。在癌症治疗语境下，这种靶向修饰将药物递送从被动扩散转向主动靶向：载体优先富集于肿瘤微环境，利用增强渗透和滞留效应（EPR效应）结合受体介导的内吞。
从化学动力学视角，DSPE-PEG-Maleimide的稳定性至关重要。PEG链的疏水性低（水接触角<20°），减少了膜刚性下降；马来酰亚胺的环状结构确保了偶联后无副产物释放，提高了载体的纯度。
癌症治疗中的潜在应用
靶向抗癌药物递送
在癌症治疗中，DSPE-PEG-Maleimide赋能的脂质体常负载化疗药物如多柔比星（Doxorubicin）或紫杉醇（Paclitaxel）。例如，在乳腺癌模型中，将其与抗体偶联的脂质体可将药物靶向HER2阳性细胞，药物浓度在肿瘤部位提高3-5倍，相比非靶向脂质体。化学上，这种系统利用马来酰亚胺的亲电性，快速（<1小时）形成稳定的靶向复合物，减少系统性毒性。
潜在用途扩展到光动力疗法（PDT）和基因治疗。负载光敏剂（如ZnPc）的PEG化脂质体，通过马来酰亚胺修饰叶酸（FA）靶向叶酸受体过表达的卵巢癌细胞，实现精准光激活，产生单线态氧损伤肿瘤DNA。同样，在mRNA递送中，它可偶联整合素靶向肽，用于CAR-T细胞工程或肿瘤免疫疗法的前体递送。
克服多药耐药性和肿瘤微环境挑战
癌症的多药耐药（MDR）往往源于P-糖蛋白（P-gp）泵出效应。DSPE-PEG-Maleimide基载体可整合MDR抑制剂（如verapamil），并通过靶向修饰（如抗EGFR抗体）绕过泵出途径。研究显示，这种设计在结肠癌模型中将药物滞留时间延长2倍，IC50降低30%。
肿瘤微环境（TME）的酸性（pH 6.5-6.8）和缺氧特性也受益于此分子。马来酰亚胺偶联pH敏感肽后，载体在TME中“解锁”，释放药物。化学稳定性测试表明，在pH 7.4下，硫醚键水解率<5%，而在pH 5.5下加速至20%，实现响应性递送。
临床转化潜力
多项临床前研究（如小鼠异种移植模型）证实了其疗效：在肺癌中，DSPE-PEG-Maleimide修饰的siRNA脂质体抑制VEGF表达，肿瘤体积缩小40%。从化学工程角度，规模化合成需优化PEG链长（过长>5000 Da易导致“PEG困境”，免疫原性增加）和马来酰亚胺纯度（HPLC纯度>98%）。
FDA已批准类似PEG化脂质体（如Doxil®），DSPE-PEG-Maleimide的变体正进入I/II期试验，用于实体瘤靶向疗法。其潜在市场包括个性化医学，结合PET成像跟踪载体分布。
优势、挑战与未来展望
优势
生物相容性高：PEG屏障降低补体激活，循环时间>24小时。
模块化设计：马来酰亚胺允许“点击”化学，易于多模态功能化（如荧光探针偶联）。
疗效提升：靶向指数（tumor-to-normal tissue ratio）可达10:1，减少心脏毒性等副作用。
挑战
合成复杂性：PEG链的单分散性差可能导致批次变异；马来酰亚胺易水解，需要惰性氛围储存。
免疫逃逸局限：长期使用可能诱导抗PEG抗体，降低效能。
毒性评估：高剂量下，磷脂积累可能引起肝脾摄取，需要长期安全性数据。
未来，结合AI优化分子设计（如变长PEG或双马来酰亚胺），DSPE-PEG-Maleimide有望推动纳米药物从实验室向床边的转化。化学专业人士可聚焦于其在多学科交叉（如有机合成与药理学）中的创新，推动癌症精准治疗的进步。