2-羟基-3-硝基苯乙酮（CAS号：28177-69-7）是一种重要的有机中间体，属于取代苯乙酮类化合物。其分子式为C₈H₇NO₄，分子量为181.15 g/mol。结构上，它以苯环为核心，苯环的1位连接乙酰基（-COCH₃），2位为羟基（-OH），3位为硝基（-NO₂）。这种 ortho-羟基、meta-硝基的取代模式赋予了它独特的反应性和生物活性，常用于药物合成、染料和精细化工领域。作为合成化学家，我们在设计合成路线时需考虑硝化反应的导向性、羟基的保护以及产率的优化。下面将从专业角度介绍几种常见的合成方法，这些方法基于经典有机合成原理，并结合实验条件进行阐述。
合成方法一：从2-羟基苯乙酮的硝化反应
这是最直接的合成路线，利用硝化反应在2-羟基苯乙酮（乙酰水杨醛的前体，俗称 o-羟基苯乙酮）上引入硝基。羟基是 ortho-para 导向基，能促进硝基在邻位（3位）引入，但需控制条件以避免多硝化或副产物。
反应原理
硝化反应采用混合酸体系（硝酸和硫酸），羟基通过氢键络合硫酸而被部分“保护”，从而使硝基优先进入3位。反应方程式如下：
C₆H₄(OH)(COCH₃) + HNO₃ → C₆H₃(OH)(NO₂)(COCH₃) + H₂O
（其中，起始物为1-(2-羟基苯基)乙酮）
实验步骤
- 原料准备：取2-羟基苯乙酮（10 g，73 mmol），溶于浓硫酸（20 mL）中，冷却至0-5°C。浓硫酸作为溶剂和催化剂，能络合羟基。
- 硝化过程：缓慢滴加预冷的硝酸（4.6 mL，约65%浓度，相当于5.2 g HNO₃，73 mmol）混合液（硝酸与硫酸体积比1:1）。滴加速度控制在1 mL/min，避免温度超过10°C。搅拌反应1-2小时。
- 后处理：反应结束后，倒入冰水（100 mL）中，用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。有机层用5% NaHCO₃溶液洗涤中和（pH 7-8），然后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏或柱色谱纯化（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=4:1）。
- 表征：产物为黄色固体，熔点约78-80°C。¹H NMR（DMSO-d₆）：δ 2.55 (s, 3H, COCH₃), 6.9-7.8 (m, 3H, Ar-H), 11.0 (s, 1H, OH)。产率通常为65-75%。
注意事项
- 温度控制至关重要，高温易导致4-硝基异构体增多（产率可达20%）。
- 硝化废酸需妥善处理，避免环境污染。该方法经济性好，但需在通风橱中操作，佩戴防护装备以防硝酸腐蚀。
合成方法二：从3-硝基水杨酸的 Friedel-Crafts 酰化
另一种路线是从3-硝基水杨酸出发，通过 Friedel-Crafts 酰化引入乙酰基。该方法适用于羟基已保护的底物，避免硝化时的竞争反应。3-硝基水杨酸易从水杨酸硝化得到。
反应原理
先保护羟基（如乙酰化），然后在 Lewis 酸（AlCl₃）催化下与乙酰氯反应。硝基为 meta-导向基，但保护后导向性改变。最终去保护。反应方程式简化为：
HO-C₆H₃(NO₂)-COOH → AcO-C₆H₃(NO₂)-COOH → AcO-C₆H₃(NO₂)-COCH₃ → HO-C₆H₃(NO₂)-COCH₃
实验步骤
- 羟基保护：3-硝基水杨酸（10 g，54 mmol）与乙酸酐（10 mL）在吡啶（5 mL）中回流1小时。冷却后，水解得3-硝基-2-乙酰氧基苯甲酸。产率90%。
- Friedel-Crafts 酰化：取上述产物（8 g，约40 mmol），加入乙酰氯（3.1 mL，44 mmol）和AlCl₃（11.5 g，86 mmol）于氯仿（50 mL）中。室温搅拌4小时（或加热至40°C）。反应监测（TLC）。
- 去保护：反应混合物倾入冰-HCl（10%），用乙醚萃取。有机层干燥后，用5% NaOH回流水解羟基保护基团1小时。再酸化萃取，得目标产物。柱色谱纯化（二氯甲烷:甲醇=20:1）。产率总计50-60%。
注意事项
- AlCl₃ 需无水条件，硝基对 Lewis 酸有络合效应，可能降低活性，故需过量使用。
- 该路线适用于大规模生产，但步骤较多，整体产率不如直接硝化。产物纯度高，适合分析用途。操作中注意氯仿的毒性，使用手套和护目镜。
合成方法三：从2-硝基苯乙酮的还原-重氮化-重排
此方法较复杂，适用于特殊需求，如引入同位素标记。从2-硝基苯乙酮起始，通过选择性还原氨基，再 diazotization 和重排引入羟基和硝基位置。
反应原理
基于 Sandmeyer 变体或 diazo 重排：2-NO₂-C₆H₄COCH₃ → 2-NH₂-C₆H₄COCH₃（还原）→ 3-NO₂-2-OH-C₆H₃COCH₃（通过邻位重排引入NO₂）。但实际更常见是从间硝基苯乙酮调整。
简化路线：从3-氨基-2-羟基苯乙酮 diazotization 后与硝酸盐反应，但效率低（产率<40%）。不推荐作为首选，除非需特定立体化学。
实验步骤（简述）
- 还原：2-硝基苯乙酮用 Sn/HCl 还原得2-氨基苯乙酮（产率80%）。
- 重氮化：NaNO₂/HCl 得重氮盐。
- 重排引入：加热与 Cu(NO₃)₂，引入硝基并水解羟基。总产率30-40%。
注意事项
- 涉及重氮化合物，高风险爆炸性。需低温（0°C）操作，在专业实验室进行。
- 该方法学术性强，工业上少用，但可用于合成类似衍生物的库。
比较与应用
三种方法中，直接硝化（方法一）最简单、经济，适合实验室和工业规模，产率最高。Friedel-Crafts 路线（方法二）更精确控制取代位置，但多步操作增加成本。重排法（方法三）灵活性高，但安全风险大。
在实际合成中，需考虑纯度要求：HPLC 监测杂质（如4-硝基异构体<5%）。安全方面，硝基化合物具氧化性，储存于凉爽干燥处，避免光照。2-羟基-3-硝基苯乙酮常作为荧光探针或抗菌剂前体，其合成优化可进一步通过微波辅助或绿色溶剂（如离子液体）提升效率。
总体而言，选择合成路线取决于起始原料可用性和目标纯度。通过这些方法，化学从业者能高效制备该化合物，推动相关研究进展。