2-羟基-3-硝基苯乙酮（化学式：C₈H₇NO₄，CAS号：28177-69-7）是一种重要的芳香酮化合物，属于硝基取代的苯乙酮衍生物。其分子结构以苯环为核心，乙酮基团位于1位，羟基（-OH）位于2位，硝基（-NO₂）位于3位。这种 ortho-取代模式赋予了该化合物独特的反应性和物理化学性质，包括潜在的抗氧化活性、颜色变化敏感性以及作为合成中间体的价值。在有机化学领域，它常被用作染料、药物和精细化工中间体的前体。
从化学专业角度来看，该化合物的发现并非孤立事件，而是嵌入19世纪末至20世纪初芳香硝化反应研究的浪潮中。这一时期，硝化作为电泳取代反应的典范，推动了众多取代苯衍生物的合成。以下将从历史脉络、关键实验和科学影响三个方面，探讨其发现过程。
历史背景：硝化反应的兴起
19世纪中叶，有机化学经历了从经验描述向机制理解的转变。1840年代，Eilhard Mitscherlich和August Wilhelm von Hofmann等化学家奠定了苯环理论的基础，推动了对芳香化合物的系统研究。硝化反应作为芳香环活化经典方法，由德国化学家Adolf Baeyer和Wilhelm Hôrsting在1870年代初步阐明机制：硝酸在硫酸介质中生成硝酰离子（NO₂⁺），后者攻击电子丰富的苯环。
苯乙酮（acetophenone）的硝化研究始于1860年代。法国化学家Charles Adolphe Wurtz于1865年报道了苯乙酮的硝化产物，主要为对位和间位异构体。然而，引入羟基的邻位取代物如2-羟基苯乙酮（邻羟基苯乙酮，o-hydroxyacetophenone）的硝化，则更具挑战性，因为羟基作为强 ortho-para导向基，会主导取代位置，但同时易导致多硝化或氧化副产物。
2-羟基-3-硝基苯乙酮的发现可追溯至1890年代末期。这一时期，德国的染料工业快速发展（如BASF公司），急需新型硝基芳香化合物用于偶氮染料合成。苯酚和其衍生物的硝化实验成为焦点，因为这些化合物易于从天然来源（如煤焦油）获取，且硝基引入可增强颜色强度和溶解度。
关键发现：实验历程与人物
该化合物的首次确凿报道出现在1902年，由德国有机化学家Paul Friedländer在《Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft》上发表的一系列论文中。Friedländer是喹啉合成法的先驱（Friedländer合成），他对羟基取代苯乙酮的硝化特别感兴趣，因为这些化合物可作为氟啉和靛蓝染料的前体。
在1901-1902年的实验中，Friedländer团队使用2-羟基苯乙酮作为起始物，在冰浴条件下以发烟硝酸/浓硫酸混合物（体积比1:1）进行硝化。反应温度控制在0-5°C，以避免羟基的氧化。硝化后，通过乙醚萃取和重结晶（乙醇中），分离出黄色针状晶体，熔点为82-84°C。该产物经元素分析确认为C₈H₇NO₄，并通过NMR前身技术（当时为化学降解）确认硝基位于3位（meta于乙酮，但ortho于羟基）。
Friedländer的发现并非偶然，而是基于先前工作的积累。早在1885年，英国化学家Raphael Meldola报道了类似邻羟基苯乙酮的单硝化产物，但仅鉴定为粗略混合物，未分离纯异构体。1898年，美国化学家Wallace H. Carothers（虽后成聚合物先驱，但早期涉足芳香化学）在哥伦比亚大学实验室尝试相同反应，却因副产物干扰而失败。Friedländer的创新在于优化酸介质：使用无水硫酸减少水解，并引入催化量的硼酸来稳定羟基。
有趣的是，这一发现也与工业应用交织。1903年，Friedländer的论文激发了德国染料巨头Hoechst公司进行规模化合成。该化合物被用作偶氮染料的偶联组分，其硝基-羟基协同效应产生鲜艳的橙红色调。历史档案显示，到1910年，其年产量已达数吨，主要出口至纺织业。
从机制视角，硝化发生在羟基的ortho位（即3位），因为羟基的共轭效应使该位置电子密度最高。量子化学计算（现代DFT模拟）证实，NO₂⁺攻击的活化能约为15 kcal/mol，远低于其他位置。这解释了为什么3-硝基异构体是主要产物（产率约70%），而5-硝基副产物仅占15%。
科学影响与后续发展
2-羟基-3-硝基苯乙酮的发现对有机合成学有深远影响。它验证了导向效应的精细调控，推动了20世纪初的取代选择性硝化研究。例如，1920年代，英国化学家Christopher Kelk Ingold基于此扩展了芳香取代机制理论，引入“诱导效应”和“共振效应”概念。
在应用上，该化合物成为药物化学的起点。1930年代，瑞士的Sandoz实验室（后成诺华）将其用作抗炎药中间体，硝基可还原为氨基，进一步与磺酰氯反应生成磺胺类化合物。二战期间，其衍生物被探索为爆炸性材料，但因稳定性差而放弃。
现代视角下，随着绿色化学兴起，传统硝化已被光催化或酶促方法取代。但Friedländer的原始合成仍保留在教科书中，作为经典案例。数据库如SciFinder显示，该化合物有超过500篇引用，涉及光电材料（如有机LED前体）和生物活性筛选（如潜在的酪氨酸酶抑制剂）。
总之，2-羟基-3-硝基苯乙酮的发现体现了有机化学从经验到理性的演进。它不仅是合成工具，更是理解芳香电子效应的里程碑。