| 描述 |
BMS-986339是一种口服有效的FXR激动剂。BMS-986339与His298和ASN287残基形成氢键。BMS-986339可用于研究原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、抗纤维化[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
CYP2C8:8 μM (IC50)
CYP2C9:13.5 μM (IC50)
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| 体外研究 |
BMS-986339(化合物32,0.1nM-10μM,24小时)降低了在Huh-7细胞中表达BSEP(胆盐输出泵)和肝细胞中表达FGF19的基因的激活[1]。BMS-986339抑制细胞色素P450活性(IC50:8μM(CYP2C8),13.5μM(CYP2C9)),并在膜片钳试验中抑制hERG通道(IC50：4.5μM)[1]。BMS-986339抑制转运蛋白OATP1B3和BSEP,IC50值分别为1.44和1.5μM,以及hUGT1A1(IC50:4.85μM)[1]。
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| 体内研究 |
BMS-986339(化合物32,p.o.,10mg/kg,每日一次,共9天)诱导Fgf15的产生,并在小鼠胆管结扎(BDL)模型中显示出抗纤维化功效[1]。BMS-986339(口服或静脉注射,5 mg/kg或1 mg/kg)在小鼠和大鼠中表现出低清除率和长清除半衰期[1]。动物模型：小鼠胆管结扎(BDL)模型[1]剂量：0.3、1、3和10mg/kg,每日一次,共9天。给药：口服给药结果：在回肠中以相似程度诱导Fgf15和SHP(小异二聚体伴侣)基因表达。降低羟脯氨酸与总蛋白含量的比率,并降低胶原水平。动物模型：雄性C57BL6小鼠,雄性Sprague-Dawley大鼠(药代动力学测定)[1]剂量：5 mg/kg或1 mg/kg给药：口服给药,静脉注射结果：BMS-986339(化合物32)的药代动力学曲线。雄性C57BL6小鼠和雄性Sprague-Dawley大鼠的参数：静脉注射1.1剂量(mg/kg)和静脉注射5.2 Vss(L/kg)静脉注射2.2和5.2 AUC总量(μM•h)静脉注射16.4和6.6 AUC总量
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| 参考文献 |
[1]. Susheel J Nara, et al. Discovery of BMS-986339, a Pharmacologically Differentiated Farnesoid X Receptor Agonist for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. J Med Chem. 2022 Jul 14;65(13):8948-8960.
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