| 描述 |
BETd-246 是第二代 BET溴端结构域 (BRD) 的抑制剂,具有良好的选择性、有效性和抗肿瘤活性。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
BET BRD[1].
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| 体外研究 |
BET-246处理(0-100 nM,1-3 h)导致代表性TNBC细胞系中BRD2,BRD3和BRD4的剂量依赖性消耗,30-100 nM 1小时或10-30 nM孵育3小时。 BET-246(100nM,24/48小时)在MDA-MB-468细胞系中显示出强烈的生长抑制和凋亡诱导活性。 BETd-246诱导所评估的所有TNBC细胞系中MCL1蛋白的快速和时间依赖性下调。 BETd-246比BETi-211诱导更强的细胞凋亡。 BETd-246(100 nM,24小时)在TNBC细胞系中诱导显着的细胞周期停滞和凋亡[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：MDA-MB-468细胞浓度：100nM孵育时间：24或48小时结果：在TNBC细胞系中显示出强烈的生长抑制和凋亡诱导活性。细胞周期分析[1]细胞系：人TNBC细胞浓度：100nM孵育时间：24小时结果：在TNBC细胞系中诱导显着的细胞周期停滞和凋亡。蛋白质印迹分析[1]细胞系：人TNBC细胞浓度：0-100 nM孵育时间：1-3小时结果：导致BRD2,BRD3和BRD4的剂量依赖性消耗。
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| 体内研究 |
BET-246(5mg/kg,IV,每周3次,持续3周)治疗有效抑制WHIM24肿瘤生长,类似于BETi-211的抗肿瘤活性,具有更高剂量和更频繁的施用。 10mg/kg的治疗在治疗期间诱导部分肿瘤消退,没有明显的毒性。在MDA-M-231和MDA-MB-468模型中,BETd-246在异种移植肿瘤组织中的药物暴露非常有限[1]。动物模型：“华盛顿人类小鼠(WHIM)”(PDX)模型由患有耐药性乳腺癌(ESRE380Q,PR-和HER2-)的患者开发[1]。剂量：5,10mg/kg给药：静脉注射,每周3次,共3周。结果：有效抑制WHIM24肿瘤生长。
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| 参考文献 |
[1]. Bai L, et al. Targeted Degradation of BET Proteins in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Res. 2017 May 1;77(9):2476-2487.
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