Selitrectinib游离态

更新时间:2024-01-31 15:51:11

Selitrectinib游离态结构式
Selitrectinib游离态结构式
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常用名 Selitrectinib游离态 英文名 Selitrectinib (LOXO-195)
CAS号 2097002-61-2 分子量 380.419
密度 1.5±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C20H21FN6O 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 Selitrectinib游离态用途


LOXO-195 是原肌凝蛋白相关激酶 (TRK) 的一个二代抑制剂,其对 TRKA 和 TRKC 的 IC50 值分别为 0.6 nM 和 <2.5 nM。

 Selitrectinib游离态名称

中文名 LOXO-195
英文名 0J45910S3X
英文别名 更多

 Selitrectinib游离态生物活性

描述 LOXO-195 是原肌凝蛋白相关激酶 (TRK) 的一个二代抑制剂,其对 TRKA 和 TRKC 的 IC50 值分别为 0.6 nM 和 <2.5 nM。
相关类别
靶点

TrkA:0.6 nM (IC50)

TrkC:<2.5 nM (IC50)

体外研究 LOXO-195表现出与野生型TRKA,TRKB和TRKC激酶结构域的强结合。 LOXO-195在激酶分析中具有有效(IC50 <1 nM)抑制活性。重要的是,LOXO-195对TRKA G595R,TRKC G623R和TRKA G667C具有低纳摩尔抑制活性,IC50范围为2.0-9.8 nM。体外培养的228种单个激酶的LOXO-195浓度为1μM,比TRKA的IC50(0.6 nM)高约1667倍。对于测试的98%的非TRK激酶,LOXO-195的选择性超过1000倍。 LOXO-195在含TRK融合的KM12,CUTO-3和MO-91细胞系(IC50≤5nM)中显示出对细胞增殖的有效抑制[1]。
体内研究 将稳定转染的NIH-3T3ΔTRKA和ΔTRKA-G595R细胞皮下植入裸鼠的侧腹。 laotrectinib和LOXO-195均有效降低由ΔTRKA驱动的肿瘤中的磷酸化TRKA。相反,只有LOXO-195以剂量依赖性方式强烈抑制ΔTRKA-G595R细胞中的磷酸-TRKA。在四种TRKA依赖性肿瘤模型(ΔTRKA,ΔTRKA-G595R,ΔTRKAG667C和TPM3-NTRK1融合阳性KM12结肠直肠癌细胞)中,LOXO-195也引起相对于载体的肿瘤生长抑制(Larotrectinib抑制KM12和NIH 3T3- ΔTRKA肿瘤的程度相似。任何药物的组平均体重减轻不超过5%.LOXO-195对TRK蛋白具有高选择性[1]
细胞实验 为了评估细胞抑制效力,按照标准方案收获细胞,计数并以3×10 4细胞/孔(野生型细胞系)或5×104加入平底,胶原蛋白I包被的96孔测定板中。细胞/孔(突变细胞系)在100μL/孔含有10%FBS的DMEM生长培养基中。然后将平板在室温下孵育30分钟,然后在37℃和5%CO 2下孵育过夜。接下来,将细胞在37℃,5%CO 2下用TRK抑制剂化合物(例如LOXO-195)处理1小时。对照孔含有0.25%DMSO单独或1μM拉喹替尼或LOXO-195。化合物孵育后,弃去生长培养基,加入60μL/孔含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冰冷裂解缓冲液裂解细胞[1]。
动物实验 小鼠[1]将ΔTRKA,ΔTRKA-G595R和ΔTRKA-G667C NIH-3T3肿瘤细胞系(~2-3×10 6个细胞)和KM12细胞(5×10 6个细胞)皮下注射到雌性nu / nu NCr小鼠的右胁腹。允许肿瘤生长至~100-200mm 3或~500mm 3,并且通过肿瘤大小将动物随机分成5个(KM12),7个(NIH3T3ΔTRKA变体)或3-4个(对于PK-PD)动物的给药组。 。通过口服管饲法给动物给药载体,LOXO-195在1%羧甲基纤维素/0.5%Tween-80或larotrectinib在100%Labrafac亲脂体中。所有动物在6-8周龄时获得,以5只为一组饲养,并在癌细胞注射前允许一周的适应期。给动物每天两次给药载体,LOXO-195以30mg / kg,100mg / kg和300mg / kg每天两次,并且larotrectinib以60mg / kg每天给药9-12天。在细胞植入后监测体重和肿瘤大小,并在给药期间定期监测[1]。
参考文献

[1]. Drilon A, et al. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors. Cancer Discov. 2017 Sep;7(9):963-972.

 Selitrectinib游离态物理化学性质

密度 1.5±0.1 g/cm3
分子式 C20H21FN6O
分子量 380.419
精确质量 380.176086
LogP 2.27
折射率 1.751
储存条件 2-8°C,干燥密封

 Selitrectinib游离态英文别名

12H-15,17-Ethenopyrazolo[3,4-d]pyrido[2,3-k]pyrrolo[2,1-m][1,3,7]triazacyclotridecin-12-one, 5-fluoro-1,2,3,3a,8,9,10,11-octahydro-10-methyl-, (3aR,10R)-
(6R,15R)-9-Fluoro-15-methyl-2,11,16,20,21,24-hexaazapentacyclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-one
0J45910S3X
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