| 描述 |
WM-1119 是强效的、KAT6A 的选择性抑制剂,淋巴瘤细胞中测得对 KAT6A 的 IC50 值为 0.25 μM,对 KAT6A,KAT5,KAT7 的结合 KD 值分别为 2 nM,2.2 μM,0.5 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.25 μM (KAT6A in lymphoma cells), KD: 2 nM (KAT6A), 2.2 μM (KAT5), 0.5 μM (KAT7)[1].
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| 体外研究 |
WM-1119诱导细胞周期退出和细胞衰老而不会导致DNA损伤。 WM-1119对KAT6A的活性分别比对KAT5或KAT7高1,100倍和250倍,因此对KAT6A的特异性比WM-8014高。用WM-1119处理MEF导致G1中的细胞周期停滞和与用WM-8014处理时所见的衰老表型相似的衰老表型。值得注意的是,WM-1119在这种基于细胞的检测中的活性比WM-8014高一个数量级,WM-1119能够在1μM时诱导细胞周期停滞。 WM-1119的治疗在体外抑制EMRK1184淋巴瘤细胞的增殖,WM-1119(IC50 =0.25μM)比WM-8014(IC50 =2.3μM)活性高9倍,正如蛋白质结合降低所预期的那样[ 1]。
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| 体内研究 |
到第14天,每天用WM-1119治疗四次的队列已经阻止肿瘤生长,除了一只没有反应的小鼠。 WM-1119治疗组的脾脏重量(每天治疗4次)显着低于载体治疗组的脾脏重量。每天三次用WM-1119治疗导致肿瘤负荷和脾脏重量的显着降低,但是不如每天四次治疗有效。 WM-1119耐受性良好;小鼠没有表现出普遍的不良影响,也没有观察到体重减轻。 WM-1119治疗(每天4次)显着降低肿瘤细胞的比例和总数[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]雄性C57BL / 6-白蛋白（B6（Cg）-Tyrc-2J / J）小鼠静脉内注射用荧光素酶表达构建体转染的100,000个EMRK1184细胞。监测淋巴瘤生长。淋巴瘤细胞移植三天后，所有小鼠都显示出荧光素酶活性，这表明淋巴瘤细胞的扩增。然后将小鼠随机分成具有不同浓度（1,2.5,5,10μM）和载体对照组的WM-1119-处理。因为WM-1119在腹腔注射后迅速清除，在4-6小时后血浆浓度降至1μM以下，每8小时注射一次（每天三次，每个治疗组三只小鼠，每组三只） 6小时（每天四次，每个治疗组有两组，每组三只和六只小鼠）[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Baell JB et al. Inhibitors of histone acetyltransferases KAT6A/B induce senescence and arrest tumour growth. Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.
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