| 描述 |
YU238259 是一种同源依赖性 DNA 修复 (HDR) 抑制剂,可用于癌症研究。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
HDR[1]
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| 体外研究 |
YU238259是同源依赖性DNA修复的抑制剂,对PARP活性没有影响。 YU238259显示BRCA2缺陷细胞的细胞毒性,LD50低至8.5μM。 YU238259(0-5μM)在U2OS DR-GFP或U2OS EJ5-GFP细胞中引起HDR效率的有效,剂量依赖性降低,但对NHEJ频率没有影响。 YU238259(0-10μM)表现出合成致死性,经常突变的肿瘤抑制因子丢失,并显示出与BRCA2缺失加强的放疗(IR)和DNA损伤化疗的协同作用[1]。
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| 体内研究 |
YU238259(3mg/kg,ip)抑制裸鼠中BRCA2缺陷型肿瘤异种移植物的生长[1]。
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| 细胞实验 |
将U2OS报告细胞系（DR-GFP或EJ5-GFP）用不同浓度的YU238259一式三份预处理24小时，之后使用Amaxa Nucleofector将4μgSCE-1质粒转染到1×10 6个细胞/重复中。将转染的细胞重新接种在6孔板上并与YU238259一起培养另外72小时。通过流式细胞术定量GFP阳性细胞的百分比。使用FlowJo软件进行数据分析。误差棒代表标准偏差[1]。
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| 动物实验 |
在4-5周龄的069（nu）/ 070（nu / +）无胸腺裸鼠皮下注射悬浮在100μLPBS中的3×106DLD-1或DLD-1 BRCA2-KO细胞。肿瘤摄取率> 80％。当肿瘤达到100 mm3几何平均体积时，给小鼠注射3 mg / kg YU238259或其3：1 DMSO：PBS载体，或5 mg / kg YU128440或其1:19 DMSO：PBS载体（IP，100μL总量）在每种情况下）。治疗重复3次/周（周一/周三/周五），总共12个剂量的YU238259和4个剂量的YU128440。通过外部卡尺评估肿瘤生长。当个体肿瘤体积超过1000 mm3时，对小鼠实施安乐死[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Stachelek GC, et al. YU238259 Is a Novel Inhibitor of Homology-Dependent DNA Repair That Exhibits Synthetic Lethality and Radiosensitization in Repair-Deficient Tumors. Mol Cancer Res. 2015 Oct;13(10):1389-97.
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