| 描述 |
BI-9564 是一种选择性的,细胞透过的 BRD9 BD 抑制剂,对 BRD9 的 Kd 值为 5.9 nM,对 BET 家族的 IC50 值 > 100 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Kd: 20 nM (BRD9)
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| 体外研究 |
BI-9564(<5μM)对324种激酶没有活性,而在10μM时,55种GPCR中仅有2种观察到抑制> 40％。 BI-9564对人急性髓系嗜酸性粒细胞白血病细胞系EOL-1具有抗增殖作用,EC50为800 nM [1]。 BI-9564显示BRD7的Kd为73 nM,对BRD9的选择性比高度同源的溴结构域BRD7高10倍以上,溴结构域BRD7已被暗示为肿瘤抑制因子并在癌细胞中下调[2]。
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| 体内研究 |
BI-9564(180 mg/kg,po)显示出有吸引力的ADME/PK曲线,用于体内概念验证研究。与人类AML的异种移植模型中对照组的存活相比,BI-9564在2天内产生适度但显着的额外存活益处[1]。
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| 细胞实验 |
根据供应商的规定，细胞在50μL培养基中生长7天，从500开始，在不同浓度的化合物存在下，每孔1000个细胞的384孔板，然后使用细胞滴度发光测定通过细胞ATP水平测量活力。 。
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| 动物实验 |
雌性CIEA-NOG小鼠静脉内植入稳定表达荧光素酶和GFP的1×107个EOL-1 AML细胞。注射细胞后，基于体重（n = 10 /组）随机化动物。在第5天开始用0.5％Natrosol或用0.5％Natrosol配制的BI-9564处理。在治疗日相对于小鼠体重计算所有剂量。 BI-9564和载体对照口服给药，给药体积为10mL / kg体重。从第5天至第17天以及从第20天至第22天每天施用BI-9564。在第18天中断给药两天，因为治疗组中的一只小鼠达到-15％体重减轻。基于生物发光成像每周测量肿瘤负荷2-3次。使用以下评分系统：得分0，没有临床症状;得分1，尾巴或后肢无力。基于严重性标准处死动物，包括瘫痪评分1的出现和/或超过-18％的体重减轻。在S54中，这种肿瘤小鼠模型体重变化可能由于肿瘤负荷增加或由于不耐受而发生。
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| 参考文献 |
[1]. Martin LJ, et al. Structure-Based Design of an in Vivo Active Selective BRD9 Inhibitor. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4462-75. [2]. Rezaul M. Karim, et al. An Advanced Tool To Interrogate BRD9. J. Med. Chem., 2016, 59 (10), pp 4459-4461
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