| 描述 |
GSK2982772是有效,ATP竞争型的RIP1抑制剂,IC50值为16 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 16 nM (human RIP1 FP), 20 nM (monkey RIP1 FP), 2 μM (rat RIP1 FP), 2.5 μM (mouse RIP1 FP)[1]
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| 体外研究 |
GSK2982772在10μM的超过339种激酶的组中显示出对ERK5的选择性超过1,000倍。在刺激的细胞系统中,GSK2982772还能够在过夜孵育中以浓度依赖性方式从溃疡性结肠炎外植体组织中减少细胞因子(IL-1β和IL-6)的自发产生。 GSK2982772对人胚肾(HEK-293)细胞中的hERG产生弱浓度依赖性抑制,估计IC50为195μM,并且还显示人Pregnane X受体(hPXR)的弱活化,EC50为13μM[ 1]。
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| 体内研究 |
GSK2982772在TNF前15分钟口服给药,并且分别在3,10和50mg/kg的剂量下显示68,80和87％的温度损失保护6小时。在相应的TNF/zVAD模型中,GSK2982772在3小时内显示出13,63和93％的温度损失保护。 GSK2982772在大鼠(4.2％),狗(11％),食蟹猴(11％)和人(7.4％)中显示出良好的游离部分。该抑制剂在大鼠和猴子中具有良好的药代动力学特征。 GSK2982772分布在一系列组织中,包括结肠,肝脏,肾脏和心脏,其浓度与血液相当。然而,尽管具有良好的细胞渗透性(21×10-6 cm/s),GSK2982772对大鼠的脑渗透率较低(4％)[1]。
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| 动物实验 |
小鼠：在静脉内施用小鼠TNF（30μg/小鼠）之前15分钟，每剂量组总共7只小鼠口服预先给予盐水或GSK2982772，剂量为3,10和50mg / kg。通过直肠探针测量小鼠的温度损失。当对照组失去7°C时，6小时后终止研究[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Harris PA, et al. Discovery of a First-in-Class Receptor Interacting Protein 1 (RIP1) Kinase Specific Clinical Candidate (GSK2982772) for the Treatment of Inflammatory Diseases. J Med Chem. 2017 Feb 23;60(4):1247-1261.
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