| 描述 |
Avacopan (CCX168)是高效,选择性,有口服活性的补体5a受体的抑制剂,IC50值为0.1 nM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
IC50: 0.1 nM (complement 5a receptor )[1]
|
| 体外研究 |
CCX168取代[125I] -C5a与人骨髓细胞系(U937)上的C5aR结合,效力(IC50)为0.1nM。 CCX168抑制C5a介导的U937细胞的趋化性,其效力(产生C5a活性的2倍右移的CCX168的浓度)为0.2nM。 CCX168竞争性地和选择性地阻断纯化的人嗜中性粒细胞中C5a诱导的钙动员,IC50值为0.2nM。 CCX168抑制C5a诱导的分离的中性粒细胞中活性氧的释放,并能够完全阻断这些中性粒细胞的呼吸爆发[1]。
|
| 体内研究 |
CCX168在宽剂量范围(1至100mg)中显示出良好的耐受性,并且显示出剂量依赖性药代动力学。每天两次口服剂量的30mg CCX168在整个一天中阻止C5a诱导的循环中性粒细胞中CD11b的上调94％或更多,表明基本完全的靶标覆盖。在口服0.03mg/kg CCX168的小鼠中,所得血浆CCX168浓度为15nM(8.7ng/mL)使循环白细胞的下降从53％减少至25％。在施用0.3mg/kg CCX168的小鼠中,得到的血浆CCX168浓度为75nM(44ng/mL)使循环白细胞的降低从相对于基线的53％降低至仅10％(对于CCX168对比载体对照,p <0.05) )。口服剂量为3或30 mg/kg的CCX168可完全阻断hC5aR敲入小鼠中C5a诱导的白细胞减少[1]。口服CCX168,每天30mg/kg,降低hC5aR小鼠中抗MPO NCGN的严重性。使用CCX168,肾小球新月体从30.4％降低至3.3％。在接受CCX168(每天30mg/kg)的小鼠中尿液血尿,蛋白尿和白细胞尿减少。 CCX168的保护作用导致新月体和坏死减少[2]。
|
| 动物实验 |
小鼠：通过口服强饲法给人C5aR敲入小鼠施用载体（PEG-400 / solutol-HS15 70：30,5mL / kg）或CCX168。给药后1小时，静脉内注射C5a（20μg/ kg，0.1mL剂量体积）并从眼眶后眼部出血收集血样。通过流式细胞术分析血液白细胞水平[1]。
|
| 参考文献 |
[1]. Bekker P, et al. Characterization of Pharmacologic and Pharmacokinetic Properties of CCX168, a Potent and Selective Orally Administered Complement 5a Receptor Inhibitor, Based on Preclinical Evaluation and Randomized Phase 1 Clinical Study. PLoS One. 2016 Oct 21;11(10):e0164646. [2]. Xiao H, et al. C5a receptor (CD88) blockade protects against MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol. 2014 Feb;25(2):225-31.
|
