| 描述 |
LY-2456302是一种有效地可渗透中枢神经的kappa opioid受体拮抗剂,Ki值为0.807 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 0.807 nM (kappa opioid)[1]
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| 体外研究 |
LY2456302以高亲和力结合人κ阿片样物质受体,其亲和力比人类μ阿片样物质受体高30倍,比人类δ阿片受体高190倍。 LY2456302对几种非阿片样细胞表面G蛋白偶联受体靶标没有明显的亲和力,包括单胺能,毒蕈碱,胆碱能和肾上腺素能受体或离子通道/转运蛋白结合靶点或中心苯二氮卓结合位点[1]。
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| 体内研究 |
LY2456302具有快速吸收(tmax = 1-2h)和良好的口服生物利用度(F = 25％)。口服LY2456302给药选择性地和有效地占据中枢κ阿片样物质受体(ED50 = 0.33mg/kg),没有mu或δ受体占据的证据。 LY2456302有效阻断κ-激动剂介导的镇痛和前脉冲抑制的破坏,而不影响剂量> 30倍的μ-激动剂介导的作用。 LY2456302在小鼠强迫游泳试验中产生抗抑郁样作用,并增强丙咪嗪和西酞普兰的作用。 LY2456302减少酒精偏好大鼠的乙醇自我给药[1]。 LY2456302可减轻尼古丁戒断综合征,这可通过预处理后尼古丁戒断诱导的焦虑相关行为,体细胞体征和CPA表达减少以及尼古丁戒断小鼠热板潜伏期增加得到证实[2]。
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| 激酶实验 |
使用由表达克隆的人κ和μ阿片受体的CHO细胞或表达克隆的δ阿片受体的HEK293细胞制备的膜，用[3H]二丙诺啡进行放射性配体置换研究。从含有钠和鸟苷二磷酸（GDP）的测定缓冲液中的11点浓度响应曲线确定引起50％[3H] - 二丙诺啡结合抑制的浓度。纳曲酮作为对照包含在10μM以定义非特异性结合，并且还在浓度响应曲线中作为比较分子进行测试[1]。
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| 动物实验 |
大鼠：给予三只雄性空心大鼠单次1mg / kg静脉内（IV）和10mg / kg口服（PO）剂量的LY2456302以确定药代动力学参数。在给药后0.08（仅静脉注射），0.25,0.5,1,2,4,8,12和24小时收集血浆样品，并通过串联质谱检测的液相色谱分析以确定LY2456302的浓度[1]。 。小鼠：给雄性小鼠施用单次10mg / kg PO剂量的LY2456302以确定药代动力学参数。在给药后0.5,1,2,4,8和24小时收集血浆样品，并通过LCeMS / MS分析以确定LY2456302的浓度。 LY2456302的血浆和脑结合通过1μM的平衡透析来确定[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Rorick-Kehn LM, et al. LY2456302 is a novel, potent, orally-bioavailable small molecule kappa-selective antagonist with activity in animal models predictive of efficacy in mood and addictive disorders. Neuropharmacology. 2014 Feb;77:131-44. [2]. Jackson KJ, et al. Effects of orally-bioavailable short-acting kappa opioid receptor-selective antagonist LY2456302on nicotine withdrawal in mice. Neuropharmacology. 2015 Oct;97:270-4.
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