| 描述 |
MI 2 (MALT1 inhibitor) 是一种不可逆的 MALT1 蛋白酶抑制剂,IC50 为 5.84 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 5.84 μM (MALT1)[1]
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| 体外研究 |
MI 2(MI-2)是在基于细胞的测定中具有纳摩尔活性的先导化合物和对ABC-DLBCL的选择性活性。 MI 2是基于细胞的测定中最有效的,在高纳摩尔范围内具有25％的生长抑制浓度(GI 50)值。 MI 2诱导ABC-DLBCL细胞的显着选择性剂量依赖性抑制(p <0.0001)。用递增浓度的MI 2处理HBL-1细胞24小时,并通过蛋白质印迹和光密度测定法测量MALT1靶蛋白CYLD的切割。 MI 2引起MALT1介导的切割的剂量依赖性降低,通过未切割的CYLD蛋白的增加和蛋白质的切割形式的减少来指示。 MI 2作为MALT1 paracaspase抑制剂具有选择性,因为它对结构相关的半胱天冬酶家族成员caspase-3,-8和-9几乎没有活性。此外,在抑制MALT1的浓度下,MI 2不会抑制基于细胞的分析中的caspase-3/7活性或凋亡[1]。
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| 体内研究 |
将5只C57BL/6小鼠暴露于每天腹膜内(IP)施用递增剂量的MI 2(MI-2),其在10天的过程中为0.05至25mg/kg,累积剂量为51.1mg/kg,并且另外5只小鼠仅暴露于媒介物(5％DMSO,n = 5)。没有证据表明有嗜睡,体重减轻或其他疾病的生理指标。为了确定最大给药剂量25 mg/kg是否在14天的时间表中是安全的,10只小鼠在14天内每天IP施用25mg/kg MI 2至累积剂量350mg/kg,使用作为对照,仅注射载体的五只小鼠。在给予MI 2的14天疗程(与5个对照一起)后处死5只小鼠,并在10天洗脱期后处死其他5只小鼠以评估延迟毒性。没有注意到毒性作用或其他疾病指标,包括体重减轻或组织损伤(肉眼或微观)。检查脑,心脏,肺,肝,肾,肠,脾,胸腺和骨髓组织。骨髓是正常细胞,具有成熟的三联体造血功能。骨髓-红细胞比例为4-5：1。巨核细胞的数量和分布正常。没有纤维化或增加的原始细胞或淋巴细胞数量。完整的外周血计数,生物化学和肝功能检查是正常的[1]。
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| 细胞实验 |
细胞数和活力通过台盼蓝排除法确定。将原代DLBCL细胞在96孔板中培养。细胞在含有20％FBS补充抗生素的RPMI培养基中生长48小时。将细胞一式四份暴露于0.8μMMI2（对于Pt.2为1μM）或对照（DMSO）。暴露48小时后，通过使用台盼蓝测定活力。将所有样品标准化为其自身的重复对照[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]将8周龄雄性SCID NOD.CB17-Prkdcscid / J小鼠皮下注射50％基质胶中的低通道107人HBL-1，TMD8或OCI-Ly1细胞。当肿瘤达到120mm 3的平均尺寸时开始治疗。将C57BL / 6小鼠暴露于每天腹膜内（IP）施用增加剂量的MI 2，其在10天的过程中为0.05至25mg / kg，累积剂量为51.1mg / kg，另外5只小鼠暴露于仅载体（5％DMSO，n = 5）。通过数字卡尺每周三次监测肿瘤体积并计算。
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| 参考文献 |
[1]. Fontan L, et al. MALT1 small molecule inhibitors specifically suppress ABC-DLBCL in vitro and in vivo. Cancer Cell. 2012 Dec 11;22(6):812-24.
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