761439-42-3

• 常用中文名：NVP-TAE 684
• 常用英文名：TAE684(NVP-TAE684)
• CAS号：761439-42-3
• 分子式：C₃₀H₄₀ClN₇O₃S
• 分子量：614.202
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2018-12-26 16:36:26
• 更新时间：2024-01-11 12:03:34
• NVP-TAE 684 是一种高效的，选择性的 ALK 抑制剂，阻止 ALCL 衍生的 ALK 依赖性细胞株的生长，IC₅₀ 值为 2-10 nM。

名称

• 中文名: 5-氯-N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-2,4-嘧啶二胺
• 英文名: nvp-tae684
• 英文别名: 5-Chloro-N-[2-(isopropylsulfonyl)phenyl]-N-{2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl}-2,4-pyrimidinediamine; 2,4-Pyrimidinediamine, 5-chloro-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-N-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]-; NVP-TAE684; tae684; 5-Chloro-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-N4-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]-2,4-pyrimidinediamine; NVP-TAE 684

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 791.0±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₀H₄₀ClN₇O₃S
• 分子量: 614.202
• 闪点: 432.2±35.7 °C
• 精确质量: 613.260193
• PSA: 111.31000
• LogP: 2.71
• 蒸汽压: 0.0±2.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.622
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: NVP-TAE 684 是一种高效的,选择性的 ALK 抑制剂,阻止 ALCL 衍生的 ALK 依赖性细胞株的生长,IC50 值为 2-10 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
  研究领域 >> 癌症
• 体外研究: TAE684以3nM的ICs> 50抑制Ba/F3 NPM-ALK细胞的增殖,而不影响浓度高达1μM的亲本Ba/F3细胞的存活。 TAE684在Ba/F3 NPM-ALK和Karpas-299细胞中以剂量依赖性方式抑制STAT3和STAT5磷酸化。 TAE684在表达NPM-ALK的Ba/F3细胞和ALCL患者细胞系中诱导细胞凋亡和G1期阻滞[1]。 NVP-TAE684显着降低敏感H3122和H3122 CR细胞的细胞存活率,但对其他非ALK依赖性癌细胞系的活力几乎没有影响。 NVP-TAE684处理H3122 CR细胞抑制ALK,AKT和ERK的磷酸化并诱导显着的细胞凋亡。 TAE684有效抑制表达EML4-ALK L1196M突变体的Ba/F3细胞的存活[2]。由mALKR1279Q突变体表达诱导的神经突向外生长在30nM NVP-TAE684处被完全抑制,这与用活化的wt mALK观察到的应答相当[3]。
• 体内研究: NVP-TAE684在两种独立的ALK阳性ALCL模型中抑制淋巴瘤形成,并诱导已建立的Karpas-299淋巴瘤消退。 TAE684在体内显示出明显的生物利用度和半衰期。 TAE684(1,3和10mg/kg.po)显着延迟淋巴瘤发展并且显示出发光信号减少100至1,000倍。 TAE684-(10 mg/kg)治疗组表现健康,未出现任何与化合物或疾病相关的毒性迹象[1]。
• 细胞实验: 将表达荧光素酶的Karpas-299，SU-DHL-1和Ba / F3细胞以及稳定表达NPM-ALK，BCR-ABL或TEL-激酶融合构建体的转化的Ba / F3接种于384孔板中（每个25,000个细胞） （1）用连续稀释的TAE684或DMSO孵育2-3天。荧光素酶表达用作细胞增殖/存活的量度，并用Bright-Glo荧光素酶测定系统评估。使用XLFit软件生成ICsub> 50个值。
• 动物实验: 对于体内化合物功效研究，在尾静脉注射1×106Karpas-299-，Ba / F3 NPM-ALK-或BCR-ABL-表达细胞到雌性Fox Chase SCIDBeige小鼠后72小时开始治疗。给予小鼠（每组n = 10）TAE684，以1,3和10mg / kg重悬于10％1-甲基-2-吡咯烷酮/ 90％PEG 300溶液中，每天一次，持续3周，或者载体溶液在相同的给药时间表。每周用生物发光成像监测疾病进展和化合物功效。为了确定TAE684对既定疾病的功效，在第12天开始给药，此时通过生物发光成像证实该疾病是普遍的。为了分析体内下游分子效应，给已建立淋巴瘤的小鼠施用载体溶液或TAE684（10mg / kg）3天。在治疗结束时，杀死小鼠，并提取淋巴结用于免疫印迹和组织学分析。
• 参考文献:

  [1]. Galkin AV, et al. Identification of NVP-TAE684, a potent, selective, and efficacious inhibitor of NPM-ALK. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jan 2;104(1):270-5.

  [2]. Katayama R, et al. Therapeutic strategies to overcome crizotinib resistance in non-small cell lung cancers harboring the fusion oncogene EML4-ALK. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 3;108(18):7535-40.

  [3]. Schonherr C, Activating ALK mutations found in neuroblastoma are inhibited by Crizotinib and NVP-TAE684. Biochem J. 2011 Dec 15;440(3):405-13.