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934660-93-2结构式
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  • 常用中文名:考比替尼
  • 常用英文名:Cobimetinib
  • CAS号:934660-93-2
  • 分子式:C21H21F3IN3O2
  • 分子量:531.310
  • 相关类别: 信号通路 MAPK/ERK信号通路 MEK
  • 发布时间:2016-09-11 17:56:46
  • 更新时间:2024-01-02 05:37:16
  • Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) 是有效,选择性,可口服的 MEK 抑制剂,抑制MEK1 的 IC50 为4.2 nM。

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中文名 考比替尼
英文名 [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-hydroxy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl]methanone
英文别名 Methanone, [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]phenyl][3-hydroxy-3-[(2S)-2-piperidinyl]-1-azetidinyl]-
Cotellic
Cobimetinib
XL518
GDC0973/XL518
RG 7420
GDC 0973
UNII:ER29L26N1X
EUI
GDC-0973
{3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]phenyl}{3-hydroxy-3-[(2S)-2-piperidinyl]-1-azetidinyl}methanone
[3,4-Bis(Fluoranyl)-2-[(2-Fluoranyl-4-Iodanyl-Phenyl)amino]phenyl]-[3-Oxidanyl-3-[(2s)-Piperidin-2-Yl]azetidin-1-Yl]methanone
描述 Cobimetinib (GDC-0973, RG7420) 是有效,选择性,可口服的 MEK 抑制剂,抑制MEK1 的 IC50 为4.2 nM。
相关类别
靶点

MEK1:4.2 nM (IC50)

体外研究 Cobimetinib(GDC-0973)对888MEL和A2058细胞的EC 50值分别为0.2μM,10μM。用EC50浓度的MEK和PI3K抑制剂处理黑素瘤细胞24小时(888MEL:0.05μMGDC-0973,2.5μMGDC-0941; A2058:2.5μMGDC-0973,2.5μMGDC-0941)[1]。线粒体OXPHOS限制cobimetinib(100 nM)诱导的黑素瘤细胞死亡,A375细胞中的组成型MAPK活化[4]。
体内研究 在NCI-H2122 KRASG12C突变型非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型中,用高达5mg/kg的Cobimetinib(GDC-0973)治疗导致中度TGI,10mg/kg接近肿瘤停滞[1]。 GDC-0973和GDC-0941每天(QD)或每隔三天(Q3D)作为单一药剂或组合施用于A2058荷瘤小鼠。与GDC-0973和GDC-0941的肿瘤生长抑制相关的群体速率常数分别为0.00102和0000651μM-1 h-1 [2]。在单次剂量的GDC-0973(1,3或10mg/kg,口服)之后,基于异种移植小鼠中的肿瘤浓度估计的体内IC50值%pERK降低为0.78(WM-266-4)和0.52μM(A375) )[3]。
动物实验 将500万个WM-266-4黑色素瘤细胞重新悬浮在Hank平衡盐溶液中,并皮内植入雌性NCR裸鼠的后腹侧。在植入后第11或13天,将具有约100至120mm 3肿瘤体积的异种移植小鼠随机分配至8组(每组n = 27),4个单剂量组和4个多剂量组。在随机化和组分配后一天,给予单剂量组中的小鼠单次口服剂量的载体(注射用水USP),1,3或10mg / kg的Cobimetinib(GDC-0973,表示为游离碱当量) )。给予多剂量组中的小鼠每日口服剂量的载体(注射用水USP),1,3或10mg / kg GDC-0973,持续14天。在给药后第1天(单剂量组)或第14天给药的安乐死小鼠和给药后2,4,8,16,24,72,120和168小时收集血浆和肿瘤样品(每个时间点n = 3)(多剂量组)。将样品储存在-80℃直至分析。使用液相色谱/串联质谱(LC / MS-MS)测定血浆和肿瘤裂解物中的GDC-0973浓度。测定的动态范围为0.004至35μM。
参考文献

[1]. Hoeflich KP, et al. Intermittent administration of MEK inhibitor GDC-0973 plus PI3K inhibitor GDC-0941 triggers robust apoptosis and tumor growth inhibition. Cancer Res. 2012 Jan 1;72(1):210-9.

[2]. Choo EF, et al. PK-PD modeling of combination efficacy effect from administration of the MEK inhibitor GDC-0973 and PI3K inhibitor GDC-0941 in A2058 xenografts. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jan;71(1):133-43.

[3]. Wong H, et al. Bridging the gap between preclinical and clinical studies using pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling: an analysis of GDC-0973, a MEK inhibitor. Clin Cancer Res. 2012 Jun 1;18(11):3090-9.

[4]. Corazao-Rozas P, et al. Mitochondrial oxidative phosphorylation controls cancer cell's life and death decisions upon exposure to MAPK inhibitors. Oncotarget. 2016 Feb 29. doi: 10.18632/oncotarget.7790.

密度 1.7±0.1 g/cm3
沸点 565.9±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C21H21F3IN3O2
分子量 531.310
闪点 296.1±30.1 °C
精确质量 531.063049
PSA 64.60000
LogP 5.96
外观性状 白色至类白色粉末
蒸汽压 0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率 1.662
储存条件 -20℃