670220-88-9

• 常用中文名：[1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺
• 常用英文名：Crenolanib
• CAS号：670220-88-9
• 分子式：C₂₆H₂₉N₅O₂
• 分子量：443.541
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2018-12-22 18:49:06
• 更新时间：2024-01-03 19:24:54
• Crenolanib是有效和选择性的野生型和突变型III类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制 FLT3 和 PDGFRα/β 的 Kd 分别为0.74 nM,2.1 nM,3.2 nM。
• 一、体外活性
  Crenolanib是苯并咪唑化合物，可抑制PDGFRA/B（IC50s：0.9/1.8 nM）。Crenolanib效果好于伊马替尼，能抑制耐伊马替尼的PDGFRα激酶（D842I，D842Y，D842V，D1842-843IM，和缺失I843）活性。针对同基因模型系统中的D842V，Crenolanib（IC50：10 nM）的效力是伊马替尼的135倍。在EOL-1细胞中，Crenolanib对融合致癌基因的激酶活性有抑制作用（IC50：21 nM），其衍生自慢性噬酸细胞白血病患者。Crenolanib还抑制EOL-1细胞的增殖（IC50：0.2 pM）。在BaF3细胞中，Crenolanib抑制V561D或D842V突变激酶的活化（IC50：85/272 nM）。Crenolanib对H1703非小细胞肺癌细胞系中PDGFRα活化有抑制作用，其可使包含PDGFRα基因座的4q12区域扩增24倍（IC5026 nM）。
  二、体内活性
  Crenolanib（10 mg / kg和20 mg / kg）抑制体内非小细胞肺癌肿瘤生长并诱导肿瘤细胞凋亡，并且受体小鼠可以很好地耐受crenolanib的剂量。

名称

• 中文名: [1-[2-[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯并咪唑-1-基]喹啉-8-基]哌啶-4-基]胺
• 英文名: 1-[2-[5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine
• 中文别名: 罗通定.左旋延胡索乙素
• 英文别名: 1-{2-[5-(3-methyloxetan-3-ylmethoxy)benzoimidazol-1-yl]quinolin-8-yl}piperidin-4-ylamine; 1-[2-[5-[(3-methyl-3-oxetanyl)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl]-8-quinolinyl]-4-piperidinamine; ARO-002; Crenolanib; 1-(2-{5-[(3-Methyl-3-oxetanyl)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl}-8-quinolinyl)-4-piperidinamine; cc-84; 4-Piperidinamine, 1-[2-[5-[(3-methyl-3-oxetanyl)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl]-8-quinolinyl]-; 1-(2-{5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl}quinolin-8-yl)piperidin-4-amine; UNII-LQF7I567TQ; CP 868596; CP868596

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 676.6±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₆H₂₉N₅O₂
• 分子量: 443.541
• 闪点: 363.0±34.3 °C
• 精确质量: 443.232117
• PSA: 78.43000
• LogP: 2.99
• 外观性状: 灰白色至浅绿色固体
• 蒸汽压: 0.0±2.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.704
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Crenolanib是有效和选择性的野生型和突变型III类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制 FLT3 和 PDGFRα/β 的 Kd 分别为0.74 nM,2.1 nM,3.2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PDGFRα:2.1 nM (Kd)

  PDGFRβ:3.2 nM (Kd)

  FLT3:0.74 nM (Kd)

• 体外研究: 与KIT相比,Crenolanib对PDGFRA/B的亲和力高25倍,并且比伊马替尼抑制PDGFRA D842V突变的效力高约135倍。对于KIT外显子11缺失突变激酶,crenolanib的IC50大于1,000,而伊马替尼为8nM。 Crenolanib对V561D + D842V-突变激酶的纳摩尔效力低,与其对抗分离的D842V突变的效力相似。伊马替尼和crenolanib均有效抑制融合癌基因的激酶活性,IC50值分别为1和21 nM,并抑制该细胞系中PDGFRA的活化,IC50值分别为93和26 nM [1]。过表达ABCB1的HL60/VCR和K562/ABCB1细胞分别对亲本HL60和K562细胞的克雷诺尼具有6.9倍和3.6倍的抗性。 PSC-833完全逆转HL60/VCR和K562/ABCB1细胞对crenolanib的抗性。 Crenolanib(1 nM-10μM)以浓度依赖性方式刺激ABCB1 ATP酶活性。 Crenolanib治疗不会增加ABCB1的细胞表面表达。 Crenolanib在高浓度下抑制ABCB1的[125I] -IAAP光交联,在10μM时抑制50％,但在低于1μM的较低浓度下几乎没有效果[2]。 Crenolanib降低NSCLC细胞活力,诱导NSCLC细胞凋亡,并抑制NSCLC细胞中的细胞迁移[3]。
• 体内研究: Crenolanib(10 mg/kg和20 mg/kg)抑制体内非小细胞肺癌肿瘤生长并诱导肿瘤细胞凋亡,并且受体小鼠可以很好地耐受应用的crenolanib剂量[3]。
• 细胞实验: 使用WST-1测定法测量药物处理后的活细胞数。简言之，将1×103个细胞接种于96孔组织培养板中的每孔100μL完全培养基中，并与格列诺尼（0-10μM）在37℃，5％CO 2中孵育96小时。然后向每个孔中加入10μLWST-1试剂，继续孵育另外两小时，并根据制造商的说明定量显色。每个实验一式三份进行。使用GraphPad Prism V软件在非线性回归模型中通过剂量 - 反应抑制的最小二乘拟合计算IC 50浓度。
• 动物实验: 将A549细胞注射到小鼠的腋窝区域（2×10 6个细胞/小鼠）。当肿瘤体积达到70mm 3时，将小鼠随机分配至对照组，低剂量克雷诺尼组（10mg / kg）或高剂量克雷诺尼组（20mg / kg）（每组n = 6）。用于克列诺尼治疗的载体由10％1-甲基-2-吡咯烷酮和90％聚乙二醇300组成。每隔一天测量肿瘤大小和小鼠体重约2周。肿瘤体积计算如下：（mm 3）=（宽×宽×长）/ 2。处理后，使用二氧化碳使小鼠安乐死，收集并分析肿瘤。
• 参考文献:

  [1]. Heinrich MC, et al.Crenolanib inhibits the drug-resistant PDGFRA D842V mutation associated with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res, 2012, Jun 27.

  [2]. Mathias TJ, et al. The FLT3 and PDGFR inhibitor crenolanib is a substrate of the multidrug resistance protein ABCB1 but does not inhibit transport function at pharmacologically relevant concentrations. Invest New Drugs. 2015 Apr;33(2):300-9.

  [3]. Wang P, et al. Crenolanib, a PDGFR inhibitor, suppresses lung cancer cell proliferation and inhibits tumor growth in vivo. Onco Targets Ther. 2014 Sep 26;7:1761-8.

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