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中文名 泰伦那班
英文名 [14C]-Taranabant
中文别名 N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基]丙酰胺
英文别名 MK 0364
2S)-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-Methylpropyl]-2-Methyl-2-[[5-(trifluoroMethyl)-2-pyridinyl]oxy]
N-(3-(4-Chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl)-2-methyl-2-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propanamide
Tranabant
Taranabant [usan]
N-((2S,3S)-4-(4-chlorophenyl)-3-(3-cyanophenyl)butan-2-yl)-2-Methyl-2-(pyridin-2-yloxy)propanaMide
N-[(1S,2S)-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-[(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy]propanamide
N-[1S,2S]-[3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-{[(5-trifluoromethyl)pyridine-2-yl]oxy}propanamide
Taranabant
Taranabant(MK 0364)
Unii-X9U622S114
描述 Taranabant 是一种有效的选择性的 cannabinoid 1 (CB1) 受体反向激动剂,抑制结合和多种激动剂的功能活性,作用于人 CB1R,Ki 为 0.13 nM。
相关类别
靶点

IC50: 0.3 nM (hCB1R), 0.4 nM (rCB1R)[1] Ki: 0.13 nM (hCB1R), 0.27 nM (rCB1R)[1]

体外研究 Taranabant(MK-0364)与人或大鼠CB1R结合,IC50分别为0.3和0.4nM,分别对应于Ki值0.13和0.27nM。 Taranabant分别与人或大鼠CB2R结合,IC50值分别为290和470nM,分别对应于Ki值170和310nM。 CB1R与CB2R的选择性比率约为1000倍[1]。 Taranabant(MK-0364)是一种新型的非环状大麻素-1受体反向激动剂,用于治疗肥胖症。 Taranabant对取代酰胺的CB1R和CB2R的IC50分别为0.3±0.1nM和290±60nM。 Taranabant是一种CB1R反向激动剂,具有最小的共价蛋白结合潜力。 Taranabant是一种特别有效和选择性(比CB2高900倍)的CB1R反向激动剂,其亲和力比原始铅提高了500倍。在环AMP产生的功能测定中,Taranabant被确定为反向激动剂(EC50 = 2.4±1.4nM)[2]。
体内研究 Taranabant(MK-0364)剂量依赖性地抑制C57BL/6N小鼠的2小时和过夜食物摄入以及体重过夜增加。在1和3 mg/kg剂量(po)下,Taranabant显着抑制2小时食物摄入量(分别减少36%和69%;分别为P <0.05和P <0.00001)和过夜食物摄入量(13和40)分别减少%; P <0.05和P <0.00001)以及体重过夜增加(分别减少48和165%;分别为P <0.01和P <0.00001)。 Taranabant剂量依赖性地抑制食物摄入和体重增加,在饮食诱导的肥胖(DIO)大鼠中急性最小有效剂量为1 mg/kg [1]。 Taranabant(MK-0364)在三个物种中具有良好的药代动力学特征(大鼠,1mg/kg静脉注射,2mg/kg po,F = 74%,t1/2 = 2.7h;狗,0.2mg/kg静脉注射,0.4 mg/kg po,F = 31%; t1/2 = 14 h;恒河猴,0.2 mg/kg iv,0.4 mg/kg po,F = 31%,t1/2 = 3.6 h)和良好的大脑暴露(1静脉注射mg/kg,脑和血浆浓度分别为0.11和0.18μM(1小时)[2]。
激酶实验 通过将各种浓度的Taranabant(MK-0364)与0.5nM [3H] CP55,940,1.5μg重组人CB1R-CHO膜(或0.1μg人CB2R-CHO膜)在50mM Tris-中孵育来进行结合测定。 HCl,pH7.4,5mM MgCl 2,2.5mM EDTA,0.5mg / mL无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA),1x蛋白酶抑制剂混合物和1%DMSO。在37℃温育1小时后,通过过滤终止反应,并通过洗涤滤板将结合的放射性配体与游离放射性配体分离。特异性结合的放射性标记总量约为总加入的放射性标记的10%。通过非线性曲线拟合计算抑制性IC 50值,然后计算Ki值。重组人CB1R-CHO膜中的CB1R密度(Bmax = 5pmol / mg,基于[3H] CP 55,940结合)与大鼠脑膜(3-5pmol / mg)接近[1]。
动物实验 小鼠[1]使用雄性C57BL / 6N野生型小鼠。将MK-0364溶解或分散(用超声处理)作为0.225%甲基纤维素/ 10%吐温80水溶液中的细均匀悬浮液,用于随后口服给药小鼠。称重所有小鼠,并且在光暗期开始前约30分钟通过口服管饲法给予雄性小鼠载体(0.225%甲基纤维素/ 10%吐温80水溶液)或Taranabant(1或3mg / kg)。周期(每组n = 12,年龄23周,平均体重34.14±0.53g)。在给药后,在黑暗阶段随意喂食小鼠。在黑暗阶段开始前5分钟,在笼子的食物漏斗中提供预先称重的高度可口的中高脂肪饮食(来自蔗糖的25%千卡,来自脂肪的32%千卡,4.41千卡/克)的等分试样。在光循环的暗相开始后2小时和18小时称重光循环并称重。此外,在光周期的暗期开始后18小时称重所有小鼠。该研究采用交叉设计,即首先给予载体和1-mk / kg组。在4天洗脱后,先前的载体组给予3mg / kg Taranabant,并且先前的1mg / kg组给予载体。大鼠[1]对于急性实验,将雄性Sprague-Dawley DIO大鼠随机分组(n = 6只大鼠/组)用于化合物和媒介物给药。给药后17小时称重大鼠,以确定对过夜体重增加的影响。 Taranabant在黑暗周期(下午3:00)开始前1小时口服给予DIO大鼠0.3,1和3mg / kg po载体为10%吐温80水溶液,给药量为2mL / kg 。在食物杯中提供粉状食物,在18小时内以5分钟的间隔连续称重,并使用计算机化系统记录数据。
参考文献

[1]. Fong TM, et al. Antiobesity Efficacy of a Novel Cannabinoid-1 Receptor Inverse Agonist, N-[(1S,2S)-3-(4-Chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}propanamide (MK-0364), in Rodents. J Pharmacol Exp T

[2]. Lin LS, et al. Discovery of N-[(1S,2S)-3-(4-Chlorophenyl)-2- (3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2- {[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}propanamide (MK-0364), a novel, acyclic cannabinoid-1 receptor inverse agonist for the treatment of obesity. J M

密度 1.3
沸点 634.2ºC at 760 mmHg
分子式 C27H25ClF3N3O2
分子量 515.95500
精确质量 515.15900
PSA 75.01000
LogP 6.70498
储存条件 2-8℃