180200-68-4

• 常用中文名：4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺
• 常用英文名：JTE522
• CAS号：180200-68-4
• 分子式：C₁₆H₁₉FN₂O₃S
• 分子量：338.39700
• 相关类别： 研究领域 炎症/免疫
• 发布时间：2016-10-13 02:53:53
• 更新时间：2024-03-26 08:26:45
• JTE522 是一种高度选择性的,时间依赖性的，及不可逆的 COX-2 抑制剂，IC₅₀ 为 85 nM。

名称

• 中文名: 4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺
• 英文名: tilmacoxib
• 英文别名: Tilmacoxib; JTE-522; 4-(4-cyclohexyl-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-2-fluorobenzenesulfonamide; JTE522

物化性质

• 密度: 1.294g/cm3
• 沸点: 500.6ºC at 760mmHg
• 分子式: C₁₆H₁₉FN₂O₃S
• 分子量: 338.39700
• 闪点: 256.5ºC
• 精确质量: 338.11000
• PSA: 94.57000
• LogP: 5.26530
• 蒸汽压: 3.75E-10mmHg at 25°C
• 折射率: 1.56
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

生物活性

• 描述: JTE522 是一种高度选择性的,时间依赖性的,及不可逆的 COX-2 抑制剂,IC50 为 85 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  Human COX-2:85 nM (IC50)

• 体外研究: 研究了新型选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂JTE522(JTE-522)对人COX-1和COX-2的抑制活性和作用机制,并与参考化合物进行了比较。在酶测定中,JTE522抑制酵母表达的人重组COX-2,IC50为0.085μM。相反,JTE522不抑制浓度高达100μM的人血小板制备的人COX-1。在基于细胞的测定中,JTE522减少人外周血单核细胞(COX-2)中脂多糖诱导的前列腺素E2产生(IC50 = 15.1nM)。另一方面,JTE522在洗涤的人血小板(COX-1)中抑制钙离子载体诱导的血栓素B2产生的效力较低(IC50 =6.21μM)。 JTE522显示出对人COX-2的高选择性抑制,并且其活性比其他COX-2抑制剂(NS-398和SC-58635)更具选择性。人重组COX-2活性被JTE522以剂量依赖性和时间依赖性方式减弱[1]。环氧合酶2抑制剂JTE522对胃上皮细胞增殖的抑制也是由PGE2非依赖性途径介导的。与对照相比,JTE522和花生四烯酸的组合导致伤口愈合明显延迟,但JTE522并未完全抑制添加花生四烯酸后细胞PGE2含量增加[2]。
• 体内研究: 本实验旨在评估JTE522(JTE-522)(一种新的选择性环氧合酶-2抑制剂)对诱导1,2-二甲基肼(DMH)诱导的结肠异常隐窝病灶(ACF)的潜在化学预防性能。大鼠结肠癌发生的标志物。从实验开始每周五次,通过口服管饲法给总共80只雄性F344大鼠用3或10mg/kg体重的JTE522或媒介物治疗。一周后,大鼠每周一次接受sc注射生理盐水或20mg/kg体重DMH,连续四周。在实验开始后12周结束时,处死所有大鼠并评估结肠的ACF。 10mg/kg JTE522显着抑制总ACF /结肠。在3mg/kg JTE522处理组中未观察到抑制作用。施用10mg/kg JTE522显着抑制ACF形成,总ACF /结肠减少30％(p <0.01)。此外,关于隐窝多样性的数据显示,10mg/kg JTE522显着减少了含有1-3个隐窝的病灶的形成,但没有显示含有4个隐窝或更多隐窝的病灶。施用低剂量的JTE522(3mg/kg)对总ACF或隐窝多样性没有抑制作用[3]。
• 激酶实验: 测定人COX-1和COX-2活性。简言之，将人COX-1（0.3mg蛋白质/测定）或COX-2（1mg蛋白质/测定）悬浮于0.2mL含有血红素（2μM）和色氨酸（5mM）的100mM Tris-HCl缓冲液（pH8.0）中。作为辅助因子。将反应混合物与各试验药物在24℃下预孵育5分钟。然后将[14 C]花生四烯酸（100,00dpm，30μM）加入混合物中，并在24℃下孵育2分钟（COX-1）或5分钟（COX-2）。加入400μL由二乙醚/甲醇/ 1M柠檬酸（30：4：1，v / v）组成的终止溶液终止反应。将混合物以1,700×g离心5分钟后于4℃离心。 °C，将50μL上层相施加到薄层色谱（TLC）板上.TLC在4°C下进行，溶剂系统由二乙醚/甲醇/乙酸（90：2：0.1，v）组成。 / v）。使用BAS2000系统[1]从花生四烯酸转化为PGH2及其分解产物的转化百分比计算酶活性。
• 细胞实验: 在实验之前用DMSO拆分JTE522并评估1-100μM的浓度。在0,5和20μg/ mL的浓度下评估花生四烯酸的作用。此外，在另外的实验中评估JTE522（100μM）与花生四烯酸（20μg/ mL）的组合。在形成完整的单层细胞片后产生圆形人造伤口。在伤口形成后立即加入JTE522和花生四烯酸。通过每24小时使用倒置相差显微镜测量无细胞区域来监测上皮恢复过程。使用图像分析仪定量分析恢复期间无细胞区域的变化[2]。
• 动物实验: 大鼠[3]使用总共80只雄性F344大鼠，5周龄。将1周适应后6周龄的大鼠随机分成5组。从实验开始后1周，每组一次，连续四周，给组1-3中的大鼠（每组20只大鼠）皮下注射DMH（20mg / kg体重）。第4组和第5组（每组10只大鼠）同时用0.9％盐水皮下注射。组2通过口服强饲法以3mg / kg体重的剂量用JTE522处理，从实验开始到实验结束每周五次。第3组和第5组用JTE522以10mg / kg体重的剂量以与组2相同的方式处理。组1和4用单独的0.5％CMC处理，不用JTE522处理。在实验期间每周测量体重，水和食物消耗。
• 参考文献:

  [1]. Wakitani K, et al. Profile of JTE-522 as a human cyclooxygenase-2 inhibitor. Jpn J Pharmacol. 1998 Nov;78(3):365-71.

  [2]. Hirose M, et al. Inhibition of proliferation of gastric epithelial cells by a cyclooxygenase 2 inhibitor, JTE522, is also mediated by a PGE2-independent pathway. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Apr;16 Suppl 2:83-9.

  [3]. Wei M, et al. Chemopreventive effect of JTE-522, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on 1, 2-dimethylhydrazine-induced rat colon carcinogenesis. Cancer Lett. 2003 Dec 8;202(1):11-6.

合成路线

180200-79-7 ~84% 180200-68-4

文献：Japan Tobacco Inc. Patent: US6372915 B1, 2002 ; Location in patent: Page column 12 - 13 ;

180200-78-6 ~% 180200-68-4

文献：Hashimoto, Hiromasa; Imamura, Katsuaki; Haruta, Jun-Ichi; Wakitani, Korekiyo Journal of Medicinal Chemistry, 2002 , vol. 45, # 7 p. 1511 - 1517