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中文名 (2S)-2-(4-氯苯基)-1-[4-[(5R,7R)-6,7-二氢-7-羟基-5-甲基-5H-环戊并嘧啶-4-基]-1-哌嗪基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-1-丙酮
英文名 (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-(propan-2-ylamino)propan-1-one
英文别名 RG7440
(S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one
1-Propanone, 2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-6,7-dihydro-7-hydroxy-5-methyl-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-[(1-methylethyl)amino]-, (2S)-
GDC 0068
cc-616
RG 7440
GDC-0068
Ipatasertib
(2S)-2-(4-Chlorophenyl)-1-{4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl}-3-(isopropylamino)-1-propanone
描述 Ipatasertib (GDC-0068) 是一种选择性,竞争性的 pan-Akt 抑制剂,抑制 Akt1,Akt2,Akt3 的 IC50 分别为 5,18,8 nM。
相关类别
靶点

Akt1:5 nM (IC50)

Akt2:18 nM (IC50)

Akt3:8 nM (IC50)

PKA:3100 nM (IC50)

体外研究 Ipatasertib(GDC-0068)显示IC50中Akt1对密切相关的激酶PKA和p70S6K的选择性超过600倍且超过100倍。当在包含36个人AGC家族成员的230种蛋白激酶组中以1μM进行测试时,GDC-0068在1μM浓度下仅抑制3种其他激酶超过70%(PRKG1α,PRKG1β和p70S6K)。测量这3种激酶的IC50分别为98,69和860nM。因此,除了PKG1(相对于Ipatasertib(GDC-0068)对Akt1的选择性> 10倍),Ipatasertib(GDC-0068)对Akt1的选择性超过100倍,而下一个最有效抑制筛选激酶组中的非Akt激酶,p70S6K。在3种异种移植模型中研究了Ipatasertib(GDC-0068)的药代动力学(PK)和药效学(PD)之间的关系,其显示出对药物治疗的剂量依赖性反应:MCF7-neo/HER2,TOV-21G.x1和LNCaP。这3个细胞系中GDC-0068的平均细胞存活率IC50分别为2.56,0.44和0.11μM[2]。
体内研究 Ipatasertib(GDC-0068)在异种移植模型中通常是有效的,其中Akt由于遗传改变而被激活,包括PTEN缺失,PIK3CA突变/扩增或HER2过表达。在这些模型中,肿瘤生长延迟,停滞或消退达到或低于100mg/kg每日口服剂量,这是在耐受性良好的免疫受损小鼠中测试的最大剂量。在体内测试时,每日给予Ipatasertib(GDC-0068)与多西紫杉醇联合诱导PC-3和MCF7-neo/HER2异种移植模型中的肿瘤消退和停滞,剂量为每种单一药物无效或仅引起适度肿瘤增长延迟。类似地,当Ipatasertib(GDC-0068)与卡铂组合时,在OVCAR3卵巢癌异种移植模型中观察到增加的TGI。与单独使用每种化疗药物治疗相比,Ipatasertib(GDC-0068)与多西紫杉醇或卡铂的组合耐受,体重减轻不到5%[2]。
细胞实验 向384孔板接种每孔2,000个细胞,体积为54μL/孔,然后在37℃,5%CO 2下孵育过夜(约16小时)。将化合物(例如,Ipatasertib(GDC-0068))在DMSO中稀释以产生所需的储备浓度,然后以每孔6μL的体积加入。所有治疗均一式四份进行测试。孵育4天后,使用CellTiter-Glo估计活细胞的相对数量,并在Wallac Multilabel Reader上测量总发光。由4参数曲线分析(XLfit)计算导致IC50的药物浓度,并且从最少3次实验确定。对于未达到IC50的细胞系,列出了测试的最高浓度(10μM)[2]。
动物实验 小鼠[2]在多种肿瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中评估体内功效。将细胞或肿瘤片段皮下植入免疫功能不全的小鼠的侧腹。使用雌性或雄性裸(nu / nu)或严重联合免疫缺陷小鼠(SCID)/米色小鼠。对于MCF7-neo / HER2模型,在细胞接种前将17β-雌二醇颗粒(0.36mg /沉淀,60天释放)植入背肩。获得LuCaP35V患者来源的原发性肿瘤;在植入肿瘤碎片之前将雄性小鼠阉割。在将肿瘤细胞或片段植入小鼠后,监测肿瘤直至它们达到180-350mm 3的平均肿瘤体积并分成8-10只动物/组的组。将Ipatasertib(GDC-0068)配制在0.5%甲基纤维素/0.2%吐温-80(MCT)中,并通过口服(口服; PO)灌胃每日(QD)给药。多西紫杉醇在3%EtOH / 97%盐水中配制,并且每周静脉内(IV)给药(QW)2.5或7.5mg / kg。卡铂在盐水中配制并且每周以50mg / kg腹膜内(IP)给药。
参考文献

[1]. Blake JF, et al. Discovery and preclinical pharmacology of a selective ATP-competitive Akt inhibitor (GDC-0068) for the treatment of human tumors. J Med Chem. 2012 Sep 27;55(18):8110-27.

[2]. Lin J, et al. Targeting activated Akt with GDC-0068, a novel selective Akt inhibitor that is efficacious in multiple tumor models. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1760-72.

密度 1.3±0.1 g/cm3
沸点 669.4±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C24H32ClN5O2
分子量 457.996
闪点 358.7±31.5 °C
精确质量 457.224457
PSA 81.59000
LogP 1.71
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率 1.603
储存条件 -20℃
水溶解性 Soluble in DMSO.