| 描述 |
KRAS G12C抑制剂57(化合物50)是一种有效的、选择性的、共价的和口服活性的KRAS G12C-抑制剂,在KRAS G12C/SOS1结合测定中IC50为0.21μM。KRAS G12C抑制剂57诱导癌细胞凋亡[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
KRAS(G12C):0.21 μM (IC50, KRAS G12C/SOS1 binding assay)
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| 体外研究 |
KRAS G12C抑制剂57(化合物50)(0-10μM；3天)对 克拉和 克拉驱动的细胞系有选择性抑制,以及对下游信号的强烈抑制[1]。 KRAS G12C抑制剂57(0.1-1μM；24小时)诱导 第358页细胞凋亡[1]。 KRAS G12C抑制剂57(0.1-1μM；48小时)抑制 第358页细胞肿瘤转移[1]。 Western Blot分析[1]细胞系：H358(KRAS p.G12C)细胞浓度：0、0.1、0.3、0.5、1和5μM培养时间：4和24小时结果：以剂量和时间依赖的方式抑制活性KRAS-GTP以及ERK和AKT(MAPK和PI3K通路)的磷酸化,并在0.1μM浓度下对ERK的磷酸化产生强烈的抑制作用。增加裂解的PARP和caspase-7的诱导(24小时)。Western印迹分析[1]细胞系：H1975细胞系浓度：5、10和20μM培养时间：4小时结果：中断ERK的磷酸化。细胞增殖测定[1]细胞系：携带KRAS p.G12C的H358细胞、携带KRAS p.G12C的MIA Paca2细胞、携带KRAS p.WT的H1975细胞和携带KRAS p.G12S的A549细胞浓度：0-10μM培养时间：3天结果：对H358细胞和MIA Paca细胞显示出良好的抑制活性,IC50值分别为0.16μM和0.87μM,而对H1975细胞(IC50=7.91μ。细胞凋亡分析[1]细胞系：H358细胞系浓度：0.1、0.3、0.5和1μM培养时间：24小时结果：以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。细胞迁移测定[1]细胞系：H358细胞浓度：0.1、0.5和1μM培养时间：48小时结果：显著抑制了迁移。细胞侵袭试验[1]细胞系：H358细胞浓度：0.1、0.5和1μM培养时间：48小时结果：抑制细胞侵袭,并显示出剂量依赖性抑制效力。
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| 体内研究 |
KRAS G12C抑制剂57(化合物50)(10和30 mg/kg；口服；每日20天)对 第358页异种移植模型小鼠有抗肿瘤作用。 KRAS G12C抑制剂57(化合物50)在ICR小鼠中的药代动力学数据。[1] 参数iv(3 mg/kg)参数po(30 mg/kg)AUC(0−t)/mL)7060±1020(14.5%)21800±2310(10.6%)101000±16700(16.6%)动物模型：BALB/c-nu/nu小鼠,H358异种移植模型[1]剂量：10mg/kg和30mg/kg给药：口服,结果：30 mg/kg剂量显著抑制肿瘤生长,肿瘤消退显著(肿瘤生长抑制,TGI=84.0%)。所有剂量组均耐受良好,体重无减轻,内脏(包括心脏、脾脏和肾脏)无形态学损伤。当口服10mg/kg和30mg/kg时,显著抑制裸小鼠肿瘤中ERK和AKT的磷酸化。动物模型：ICR小鼠[1]剂量：3 mg/kg或30 mg/kg给药：IV或PO(药代动力学分析)结果：通过IV给药显示合理的清除率和半衰期。表现出10.4%的中等口服生物利用度(F)。
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| 参考文献 |
[1]. Song Z, et al. Identification of novel Pyrrolo [2, 3-d] Pyrimidine-based KRAS G12C inhibitors with anticancer effects. European Journal of Medicinal Chemistry, 2022: 114907.
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