| 描述 |
ALK5-IN-34是一种选择性口服活性激活素受体样激酶(ALK)抑制剂。ALK5-IN-34可以抑制ALK5-IN-34的活性,其IC50值为≤10毫微米。ALK5-IN-34还具有抑制肿瘤生长的作用,可用于肿瘤等增殖性疾病的研究[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
ALK5:<10 nM (IC50)
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| 体外研究 |
ALK5-IN-34(EX-11)对ALK5具有激酶抑制作用,IC50值为≤10毫微米[1]。ALK5-IN-34的激酶选择性为ALK2/ALK5,IC50值＜100 nM[1]。ALK5-IN-34显示TGFB-RI抑制(RD-SMAD受体活性),IC50值为≤100毫微米[1]。ALK5-IN-34(1μM-10 nM)以完全浓度依赖性抑制TGF-β介导的α-SMA的表达[1]。ALK5-IN-34(30、300和3000 nM)以剂量依赖的方式抑制Treg频率[1]。ALK5-IN-34(0-0.1μM；持续6天或7天)抑制FOXL2CI34W驱动的KGN和COV434细胞生长,IC50值为140 nM﹥分别为10μM[1]。ALK5-IN-34(10、100和1000 nM；2 h)显示KGN细胞系中pSmad2的剂量依赖性降低[1]。ALK5-IN-34(30,300 nM；24小时)逆转剂量依赖性基因表达的上调[1]。ALK5-IN-34(30300nM；24h)增加HLA I类表达,呈剂量依赖性[1]。细胞活力测定[1]细胞株：KGN和COV434细胞株浓度：0-0.1μM培养时间：6天或7天结果：抑制FOXL2 CI34W驱动的生长。RT-PCR[1]细胞系：人原代皮肤成纤维细胞浓度：30300nM培养时间：24h结果：TGFB刺激逆转了基因表达的上调。
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| 体内研究 |
ALK5-IN-34(EX-11)(口服；10-100 mg/kg)以剂量依赖性方式降低A549小鼠异种移植模型中的phopho SMAD2水平(p-SMAD2)[1]。ALK5-IN-34(口服；75 mg/kg；0-24 h)在PK和肿瘤PD之间呈负相关(pSMAD2水平)[1]。ALK5-IN-34(口服；150 mg/kg；bid；22天)可提高ES-2卵巢癌小鼠异种移植模型的总体存活率,并可延缓进展[1]。ALK5-IN-34(p.o.；75150 mg/kg；每天两次；持续21天)在同基因TNBC模型和皮下Cloudman S91黑色素瘤模型中与抗PD-L1/抗PD-1结合时显示肿瘤生长抑制(TGI)并增加生存率[1]。ALK5-IN-34(口服；3001000 mg/kg；连续5天)在耐受性模型[1]中具有良好的耐受性和安全裕度。动物模型：A549小鼠异种移植模型[1]剂量：10、50、75和100 mg/kg给药：口服灌胃结果：基于平均p-SMAD2水平(75 mg/kg)显示92.5%抑制。动物模型：EMT6同基因TNBC模型[1]剂量：75,150 mg/kg给药：p.o.,每天两次,共21天。结果：150 mg/kg时,显著抑制肿瘤生长(TGI)37%。结果联合抗PD LI显著抑制肿瘤生长(TGI),平均生存率显著提高37%。联合使用抗PD-1抗体,TGI显著增加34%,平均生存率显著增加26%。降低肿瘤内压力。动物模型：恶病质模型[1]剂量：150 mg/kg给药：口服灌胃,每天两次,共22天。
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| 参考文献 |
[1]. Bettina FRANZ, et al. Alk-5 inhibitors and uses thereof. Patent. WO2022126133A1.
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