| 描述 |
Taletrectinib (DS-6051b) free base 是一种有效的口服活性新一代选择性 ROS1/NTRK 抑制剂。Taletrectinib free base 分别以0.207、0.622、2.28 和 0.98 nM 的 IC50 对重组 ROS1、NTRK1 和 NTRK3 有较强的抑制作用。Taletrectinib free base还抑制 ROS1 G2032R 和其他抗 Crizotinib 的 ROS1 突变体。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
Taletrectinib游离碱(1-1000nm；72小时)对Ba/F3-TPM3-NTRK1、Ba/F3-ETV6-NTRK1、-NTRK2、-NTRK3或KM12细胞的IC50为~3-20 nM[1]。无他立替尼(0.001-1000nm；2小时)剂量依赖性地抑制U-118-MG细胞中ROS1的自磷酸化[1]。Taletrectinib(DS-6051b)游离碱能抑制JFCR-165、JFCR-168和MGH193-1B细胞中ROS1的自磷酸化[1]。塔利曲替尼游离碱在10 nM处部分抑制磷酸化NTRK1,100 nM完全抑制。在亚纳摩尔浓度下,以ATP竞争的方式抑制重组ROS1、NTRK1和NTRK3。在含有1 mM ATP的160种激酶中,Taretrectinib游离碱在0.2μM处几乎完全抑制ACK、ALK、DDR1和LTK,但对其他152种激酶没有强烈的抑制作用[1]。无他立替尼碱能有效地抑制抗Crizotinib的ROS1二级突变,包括G2032R溶剂前突变[1]。细胞活力测定[1]细胞系：TPM3-NTRK1诱导的Ba/F3细胞,KM12细胞浓度：1-1000nm孵育时间：72小时结果：抑制TPM3-NTRK1诱导的Ba/F3细胞和KM12细胞的活力。Western Blot分析[1]细胞系：U-118mg细胞(含有FIG-ROS1融合基因)浓度：0.001-1000nm孵育时间：2小时结果：剂量依赖性地抑制U-118-MG细胞中ROS1的自磷酸化。
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| 体内研究 |
他利曲替尼(DS-6051b)游离碱(25-200 mg/kg；p.o.；每天一次,持续18天)显示出抗肿瘤活性[1]。无他立替尼(6.25-200 mg/kg；p.o.；每日一次,持续8天)抑制携带KM12细胞的Balb-c nu/nu小鼠NTRK重排癌[1]。在野生型(WT)和G2032R突变体Ba/F3荷瘤小鼠中,无他立替尼(3-100 mg/kg；p.o.；每日一次,持续4天)显示肿瘤快速消退,且无严重体重减轻[1]。动物模型：Balb-c nu/nu小鼠(携带U-118mg细胞)[1]剂量：25、50、100、200 MG/kg给药：P.o.；每日一次,持续18天结果：在≥25 MG/kg时有效抑制肿瘤生长,体重无明显减轻。
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| 参考文献 |
[1]. Katayama R, et al. The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models. Nat Commun. 2019;10(1):3604. Published 2019 Aug 9. [2]. Fujiwara Y, et al. Safety and pharmacokinetics of DS-6051b in Japanese patients with non-small cell lung cancer harboring ROS1 fusions: a phase I study. Oncotarget. 2018;9(34):23729-23737. Published 2018 May 4.
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