| 描述 |
Proxalutamide (GT0918) 是一种有效的雄激素受体 (AR) 的拮抗剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Androgen Receptor[1].
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| 体外研究 |
在生物化学测定中,与比卡鲁胺(11.4x)和MDV3100(3.5x)相比,Proxalutamide(GT0918)更有效地抑制与AR的配体结合域的雄激素结合。在激素敏感(LNCaP)和CRPC(C4-2)癌细胞中,Proxalutamide比Bicalutamide(~5-10)和MDV3100(2-5x)表现出更强的阻断基因转录AR功能的效力,同时在CRPC中保持完全拮抗作用。细胞。 Proxalutamide损害雄激素刺激AR易位至细胞核因此阻断其结合DNA并关闭下游致癌信号传导。此外,Proxalutamide在前列腺癌细胞中诱导AR下调。 Proxalutamide不仅抑制激素敏感性CaP细胞的增殖,而且更有效地抑制CRPC细胞的增殖。此外,Proxalutamide抑制AR阳性乳腺癌细胞的生长。相反,Proxalutamide对AR阴性CaP细胞(PC-3和DU145)的生长影响最小,表明它是一种选择性AR途径抑制剂[1]。
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| 体内研究 |
总结了主要的药代动力学参数和统计矩参数。 pHM-SD和常规片剂的tmax分别为0.9±0.4h和2.5±1.1h,这意味着pHM-SD片剂比常规片剂溶解得更快。此外,两种治疗的tmax之间的差异具有统计学意义(p <0.05)。 pHM-SD片剂的平均Cmax和AUC0-36分别为5.1±2.4μg/ mL和38.3±8.2μg/ mL,而传统片剂分别为3.1±1.5μg/ mL和42.1±22.3μgh/ mL。 pHM-SD片剂的相对生物利用度(frel)平均为常规片剂的125.6％,表明前者的生物利用度较高。 pHM-SD片剂(7.9±2.2 h)的平均Proxalutamide(GT0918)半衰期估计与常规片剂(8.4±0.5 h)相似,与以下药代动力学理论保持一致：程度和吸收率不应影响消除[2]。
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| 动物实验 |
Beagle犬[2]采用单剂量（25 mg Proxalutamide）进行随机研究，采用两期交叉设计，以评估药代动力学。将6只健康的比格犬（9.3±0.7kg）随机分成两组，禁食并自由饮水过夜。每组口服给予pHM-SDs片剂（测试）或常规片剂，然后分别口服50mL水。在给药后6小时，狗可以自由获取水和食物。在1周的清洗期后，将组翻转并重复给药。在给药前（-0.5小时）和给药后（0.5,1,1.5,2,2.5,4,6,12,24,30）使用留置套管在肝素化管中收集一系列血液样品（1mL） ，36和48小时）;将这些样品轻轻混合并在收集后1小时内以4000rpm离心10分钟[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Youzhi Tong, et al. Abstract 614: Proxalutamide (GT0918), a potent androgen receptor pathway inhibitor. Cancer Research. AACR Annual Meeting 2014; April 5-9, 2014; San Diego, CA. [2]. Yang M, et al. Microenvironmental pH-modified solid dispersions to enhance the dissolution and bioavailability of poorly water-soluble weakly basic GT0918, a developing anti-prostate cancer drug: preparation, characterization and evaluation in vivo. Int J Pharm. 2014 Nov 20;475(1-2):97-109.
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