| 描述 |
TLK197是TLK199的活性代谢物,选择性抑制谷胱甘肽S-转移酶P1-1 (Glutathione S-transferase P1–1 (GSTP1-1)),结合 GSTP的 Ki 值为0.4 μM。 TLK117还竞争性地抑制乙二醛酶I (glyoxalase I), Ki值为0.56 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 0.4 μM[1], 0.56 μM (glyoxalase I)[2]
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| 体外研究 |
TLK117是迄今为止最具特异性的GSTP抑制剂,其结合亲和力大于GSH本身,对GSTP的选择性比GSTM和GSTA类别(Ki =0.4μM)高50倍[1]。 TER 117被开发为GST P1-1同工酶抑制剂,以规避GST P1-1对肿瘤细胞的耐药性的指示贡献。为了促进TER 117的细胞摄取,它以二乙酯(TER 117 DEE,也称为TER 199)的形式提供。发现TER 117是GST P1-1和乙二醛酶I的竞争性抑制剂[2]。
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| 体内研究 |
在纤维化已经明显的时候,口服施用GSTP抑制剂TLK117减弱了博来霉素和AdTGFβ诱导的重塑,α-SMA,半胱天冬酶活化,FAS S-谷胱甘肽化和总蛋白S-谷胱甘肽化。施用50mg/kg TLK117后4小时,GSTP活性强烈降低并且至少24小时仍然降低约60％[2]。
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| 激酶实验 |
TER 117在抑制GST P1-1 / Ile-105和GST P1-1 / Val-105中的效力通过GSH竞争实验确定，使用1μMTER117和三种不同固定浓度的GSH：0.2,0.6和2.0 mM。第二种底物1-氯-2,4-二硝基苯（CDNB）的浓度范围为0.15-1.8mM。此外，在CDNB浓度为1mM和上述GSH浓度下，以0至8μM的不同浓度测试抑制剂。在30℃下通过分光光度法测定初始速度。 GSH和CDNB之间的缀合反应在340nm下在1mL 0.1M磷酸钠（pH7.0）中监测[2]。
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| 动物实验 |
小鼠[1] TLK117以50mg / kg的剂量口服给予0.375M Tris-HCl溶液，pH = 7.4，含0.02％DMSO。该Tris-HCl / DMSO溶液用作载体对照。在博莱霉素和AdTGFβ模型中，从第14天至第26天每3天进行一次处理
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| 参考文献 |
[1]. The human glutathione transferase P1-1 specific inhibitor TER 117 designed for overcomingcytostatic-drug resistance is also a strong inhibitor of glyoxalase I. Mol Pharmacol. 2000 Mar;57(3):619-24. [2]. McMillan DH, et al. Attenuation of lung fibrosis in mice with a clinically relevant inhibitor of glutathione-S-transferase π. JCI Insight. 2016 Jun 2;1(8). pii: e85717.
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