| 描述 |
PF-06726304是有效,选择性的 EZH2 抑制剂,Ki 值为0.7 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 0.7 nM (EZH2)[1]
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| 体外研究 |
PF-06726304在Karpas-422细胞系中显示出有效的生化和细胞效力。用PF-06726304处理7天后,TNFRSF21和PRDM1在含有野生型和Y641N突变型EZH2蛋白的Karpas-422细胞中均以剂量依赖性方式上调[1]。
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| 体内研究 |
PF-06726304抑制肿瘤生长并诱导Karpas-422体内模型中下游生物标志物的稳健调节。用PF-06726304治疗在小鼠中以200和300mg/kg耐受良好,在实验过程中观察到小于10％的体重减轻。在第20天,PF-06726304分别显示肿瘤停滞和200和300mg/kg剂量水平的消退。此外,肿瘤生长抑制在最后一次给药后持续至少另外3周,证明PF-06726304介导细胞中长期表观遗传重编程的能力。 PF-06726304分别在200和300mg/kg的剂量下诱导H3K27Me3水平降低约55.5％和66.4％。此外,PRC2靶基因TNFRSF21和PRDM1在200和300mg/kg给药组中都被强烈上调[1]。
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| 细胞实验 |
制备PF-06726304稀释液。用PF-06726304处理Karpas-422细胞。进行细胞生长抑制并计算IC 50值[1]。
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| 动物实验 |
小鼠：用PF-06726304以200和300mg / kg BID处理小鼠20天。在停止给药后监测肿瘤生长数周。在化合物治疗期间测量平均体重。在第20天收获的Karpas-422肿瘤中测量全局H3K27Me3水平[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Kung PP, et al. Design and Synthesis of Pyridone-Containing 3,4-Dihydroisoquinoline-1(2H)-ones as a Novel Class of Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitors. J Med Chem. 2016 Sep 22;59(18):8306-25.
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