1254036-77-5

• 常用中文名：GSK2269557
• 常用英文名：GSK2269557
• CAS号：1254036-77-5
• 分子式：C₂₆H₂₉ClN₆O
• 分子量：477.00
• 相关类别： 信号通路 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 PI3K
• 发布时间：2018-04-20 16:57:09
• 更新时间：2024-09-10 18:46:40
• Nemiralisib hydrochloride (GSK2269557) 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,pKi 为 9.9。

名称

• 英文名: 6-(1H-indol-4-yl)-4-(5-{[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]methyl}-1,3-oxazol-2-yl)-1H-indazole hydrochloride
• 英文别名: GSK2269557; GSK-2269557

物化性质

• 分子式: C₂₆H₂₉ClN₆O
• 分子量: 477.00
• 精确质量: 476.20900
• PSA: 76.98000
• LogP: 5.57000

生物活性

• 描述: Nemiralisib hydrochloride (GSK2269557) 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂,pKi 为 9.9。
• 相关类别:
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K
• 靶点:

  PI3Kδ:9.9 (pKi)

  PI3Kγ:5.2 (pIC50)

  PI3Kα:5.3 (pIC50)

  PI3Kβ:5.8 (pIC50)

• 体外研究: 盐酸奈米拉利西布对PI3Kδ具有高度选择性,对密切相关的异构体PI3Kα(pIC50=5.3)、PI3Kβ(pIC70=5.8)和PI3Kγ(pIC50=5.2)具有>1000倍的选择性。盐酸奈米拉利西布在外周血单核细胞(PBMC)测定中抑制IFNγ,pIC50为9.7[1]。
• 体内研究: 为了评估该系列对大鼠微粒体吸入释放清除率数据的适用性,随后获得Sprague-Dawley雄性大鼠的体内药代动力学数据。化合物(例如盐酸奈米拉利西)通过口服或静脉途径给药,剂量水平分别为3和1mg/kg(n=2只大鼠/途径)。盐酸奈米拉利西布在2型辅助T细胞(Th2)驱动的肺部炎症的疾病相关棕色挪威大鼠急性OVA模型中具有活性[1]。
• 激酶实验: 使用均匀时间分辨荧光（HTRF）试剂盒测定形式测定对PI3Kase酶活性的抑制作用。反应在含有50mM HEPES、pH 7.0、150mM NaCl、10mM MgCl2、<1%胆酸盐（w/v）、<1%CHAPS（w/v。酶与化合物预孵育15分钟，该化合物在100%DMSO中连续稀释4倍，在反应开始前，在Km处加入含有ATP的底物溶液，用于测试的特定异构体（250μM的PI3Kα、400μM的PI 3Kβ、80μM的P I3Kδ和15μM的PI3Kγ）、5μM（PI3Kδ）或8μM（PIMα、PI3Kβ和PI3Kγ的PIP2）和10nM生物素PIP3。60分钟后，通过加入在50mM HEPES pH 7.0、150mM NaCl、<1%胆酸盐、<1%吐温20、30mM EDTA、40mM氟化钾和1mM DTT中制备的含有16.5nM GRP-1PH结构域、8.3nM链亲和素APC和2nM铕抗GST的猝灭/检测溶液来猝灭测定，并在黑暗中再放置60分钟以在使用BMG RubyStar平板读取器读取之前平衡。在使用逻辑四参数方程进行拟合以确定IC50[1]之前，将比率数据归一化为高（无化合物）和低（无酶）对照。
• 动物实验: 大鼠[1]在Sprague-Dawley雄性大鼠中测试体内药代动力学。化合物（例如，GSK2269557）通过口服或静脉内途径分别以3和1mg/kg的剂量水平离散地给药（n＝2只大鼠/途径）。化合物（例如，GSK2269557）以6（口服）和2（静脉内）mL/kg的剂量体积配制为DMSO:PEG200：水（5:45:50v/v/v）中的溶液。将所有动物从尾静脉连续放血，并将在0-7小时的时间过程中收集的血液样本提交给LC-MS/MS分析，以定量母体化合物。主要药代动力学参数通过非房室分析进行估算。
• 参考文献:

  [1]. Down K et al. Optimization of Novel Indazoles as Highly Potent and Selective Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase δ for the Treatment of Respiratory Disease.