BMS-066

BMS-066用途

BMS-066 是 IKKβ/Tyk2 的抑制剂,其 IC50 值分别为 9 nM,72 nM。

BMS-066名称

[ CAS 号 ]:
914946-88-6

[ 中文名 ]:
BMS-066

[ 英文名 ]:
BMS-066

[英文别名 ]:

BMS-066生物活性

[ 描述 ]:

BMS-066 是 IKKβ/Tyk2 的抑制剂,其 IC50 值分别为 9 nM,72 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> NF-κB信号通路 >> IKK
研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IKKβ:9 nM (IC50)

Tyk2:72 nM (IC50)


[体外研究]

BMS-066显示在体外抑制IKKβ催化的IKKβ磷酸化,IC50为9 nM,对IKKβ的选择性超过密切相关的IKKα超过500倍。为了更全面地了解选择性,BMS-066针对10μM的155种额外激酶进行测定,并且这些激酶中仅有6种被抑制超过75％。这表明,对于超过95％的测试激酶,BMS-066对IKKβ的选择性超过400倍。对于在10μM下显示超过75％抑制的六种激酶,在剂量-反应测定中测定IC 50值,并且显示BMS-066对即使是次最有效的抑制激酶(Brk)也具有超过30倍的选择性。 BMS-066在蛋白质和信使水平上抑制人外周血单核细胞中LPS刺激的细胞因子产生,对这些终点的IC 50值约为200nM。 BMS-066抑制IKKβ催化的LPS刺激细胞中IkBα的磷酸化,具有相似的IC50值[1]。 BMS-066分别显示针对Tyk2假激酶结构域探针置换和IL-23刺激的报道分子测定的IC50值为72和1020nM [2]。

[体内研究]

在研究结束时,与载体治疗的大鼠相比,在第1天从佐剂注射开始每天口服5和10mg/kg的剂量显着减少了爪肿胀,高剂量显示几乎完全抑制。踝关节(踝关节)关节间隙变窄。在关节空间内,含有中性粒细胞和细胞碎片的炎性渗出物也很明显。接受10mg/kg BMS-066的动物的关节是正常的或在炎症和骨吸收中显示出最小的变化。在低剂量的BMS-066(5mg/kg)中,炎症的明显减少也是明显的,并且与对照相比,骨吸收似乎更集中并且更不严重。后肢的微计算机断层扫描也显示BMS-066提供剂量依赖性保护,以防止点蚀,骨量减少,编织多孔骨和大鼠中明显的小骨融合。骨密度测量还显示用BMS-066治疗的明显剂量依赖性益处。在给药第一天的卫星动物中的血清药物水平测量显示单剂量提供针对LPS诱导的TNF-α的小鼠全血IC50值的约3小时(每天6小时,每天两次给药)的覆盖。还显示IKKβ抑制剂在实验性关节炎模型中抑制这些组织中TNF-α和IL-1β的产生[1]。

[细胞实验]

当测量BMS-066对人PBMC中IkBα磷酸化的抑制时，在补充有10％FBS的RPMI 1640培养基中以1×107 / mL密度的细胞在37℃下预孵育30分钟BMS-066。然后用LPS（100ng / mL）刺激细胞5分钟并通过快速离心沉淀;通过使用冰冷的10×细胞裂解缓冲液使颗粒溶解。为了测量对转录的影响，将人PBMC以3×10 6个细胞/孔的密度接种在24孔板上，在RPMI 1640培养基加10％FBS和HEPES中加入不同浓度的BMS-066（0-10μM）[1] ]。

[动物实验]

大鼠，小鼠[1]使用雄性Lewis大鼠（225g）。载体（0.02N HCl）或载体中的BMS-066通过口服管饲法开始施用，从佐剂攻击当天开始。每个处理组包括8只动物。用磷酸盐缓冲盐水稀释的200μg/大鼠钥孔血蓝蛋白腹膜内免疫雄性Lewis大鼠（250g）。从免疫接种当天开始每天一次口服强饲法给予0.02N HCl中的BMS-066。在异氟烷麻醉下在第7天和第14天收集血液样品。在第0天和第21天，用尾巴根部的0.1mL的200μg/小鼠牛II型胶原免疫雄性DBA / 1小鼠（20-25g）。载体（0.02N HCl）或BMS-066在第21天开始，每天两次通过口服管饲法给予载体，在第二次免疫后监测小鼠发生爪炎症。每只爪子按如下单独评分：0，正常; 1，一个或多个肿胀的数字; 2，轻度足肿胀; 3，中度爪肿; 4，关节融合/关节强直[1]。

[参考文献]

[1]. Gillooly KM, et al. Periodic, partial inhibition of IkappaB Kinase beta-mediated signaling yields therapeutic benefit in preclinical models of rheumatoid arthritis. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Nov;331(2):349-60.

[2]. Tokarski JS, et al. Tyrosine Kinase 2-mediated Signal Transduction in T Lymphocytes Is Blocked by Pharmacological Stabilization of Its Pseudokinase Domain. J Biol Chem. 2015 Apr 24;290(17):11061-74.


[相关活性小分子]

白藜芦醇 | 巴瑞克替尼 | 乌帕替尼 | 帕西替尼(SB1518) | N-[3-[[5-环丙基-2-[[3-(4-吗啉基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]丙基]环丁烷甲酰胺 | Momelotinib | 5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺 | TG-101348 | N-(1,8-二甲基咪唑并[1,2-A]喹喔啉-4-基)-1,2-乙二胺盐酸盐 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺 | CHZ868 | 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 | N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺 | 伊他替尼 | 赛度替尼

BMS-066物理化学性质

[ 分子式 ]:
C19H21N7O2

[ 分子量 ]:
379.41600

[ 精确质量 ]:
379.17600

[ PSA ]:
116.47000

[ LogP ]:
2.07810

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