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N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲

用途

LY2603618 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 为 7 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
911222-45-2

[ 中文名 ]:
N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲

[ 英文名 ]:
LY2603618

[英文别名 ]:

LY-2603618
cc-579
UNII-3S9L1NU6U7
LY2603618
Rabusertib (USAN/INN)
Rabusertib [USAN]
Rabusertib

生物活性

[ 描述 ]:

LY2603618 是一种有效的选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 为 7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Chk1:7 nM (IC50)

Chk2:12000 nM (IC50)

PDK1:893 nM (IC50)

CAMK2:1550 nM (IC50)

VEGFR3:2128 nM (IC50)

MET:2200 nM (IC50)

JNK1:4930 nM (IC50)

RSK2:5700 nM (IC50)

NTRK1:12000 nM (IC50)

[体外研究]

LY2603618是Chk1生物学多个方面的高效抑制剂。 LY2603618在体外针对一组51种不同的蛋白激酶进行测试。对于Chk1,IC50为7nM,LY2603618对Chk1的效力比对待评估的任何其他蛋白激酶(PDK1,IC50 = 893nM,其他> 1000nM)大约高100倍。 LY2603618有效降低Chk1自身磷酸化,EC50为430 nM。 LY2603618对Chk1的抑制也有效地消除了用DNA损伤剂处理的细胞中的G2/M DNA损伤检查点。用LY2603618处理细胞产生的细胞表型类似于报道的RNAi消耗Chk1的细胞表型。 LY2603618对细胞内Chk1的抑制导致DNA合成受损,H2A.X磷酸化升高,表明DNA损伤和过早进入有丝分裂[1]。用不同浓度的LY2603618处理SK-N-BE(2)细胞导致细胞生长的剂量依赖性抑制,通过MTT测定确定,IC50为10.81μM[1]。

[体内研究]

携带Calu-6异种移植物的小鼠用150mg/kg(IP)吉西他滨和单次同时200mg/kg口服剂量的LY2603618处理。 200mg/kg的LY2603618足以在2小时内体内抑制85％的Chk1自身磷酸化。 LY2603618也有效地减少了吉西他滨诱导的Tlk丝氨酸695的磷酸化,支持引用的报道用Chk1的选择性化学抑制剂[1]。

[激酶实验]

蛋白激酶测定以不同方式进行。对以下蛋白激酶进行测定：ABL，AKT1，ARG，CAMK2，CDK1，CDK2，CHK1，CHK2，DAPK1，EGFR，EPHA1，EPHB2，EPHB3，EPHB4，ERK1，ERK2，FES，FGFR1，FGFR3，FGFR4，FGR ，HCK，HER2，INSR，JNK1，JNK2，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，p38α，p38β，p38δ，p38γ，p70S6K，PDGFRα，PDGFRβ，PDK1，PKCα，ROCK2，ROS，RSK2，SGK1，SRC，SYK， TAK1，TYRO3，VEGFR2，VEGFR3，YES，ZAP70 [1]。

[细胞实验]

将细胞以每孔2.5×103铺板于96孔组织培养板上并孵育一个细胞倍增（18-24小时）。吉西他滨稀释液通过半对数步骤设定，最终浓度范围为1-1000nM。通过在DMSO中稀释至5000×终浓度制备LY2603618，然后将1000倍稀释到培养基中以产生5x原液以添加到孔中。加入吉西他滨后约24小时，加入LY2603618。每种组合一式三份进行。在添加LY2603618后两次细胞倍增一段时间后，根据制造商的说明将MTS / PMS试剂加入每个孔中。在Spectra Max 250分光光度计上在490nm处读取吸光度，并用GraphPad Prism 4.0分析数据。剂量 - 反应曲线通过非线性回归拟合，底部拟合约束为0％抑制[1]。

[动物实验]

小鼠[1]雌性Harlan无胸腺裸鼠（26-28g）用于这些研究。通过在每只受试动物的后胁腹中的无血清生长培养基和基质胶的1：1混合物中皮下注射1×106Calu-6细胞来启动肿瘤生长。当肿瘤体积达到约150mm 3时，通过肿瘤大小和体重随机化动物，并将其置于它们各自的治疗组中。每只动物接受2次注射，盐水载体或150mg / kg吉西他滨中的一种通过腹膜内注射以200μL的体积施用，另一种是Captisol载体或LY2603618以200μL的体积口服施用。

[参考文献]

[1]. King C, et al. Characterization and preclinical development of LY2603618: a selective and potent Chk1 inhibitor. Invest New Drugs. 2014 Apr;32(2):213-26.

[2]. Wang G, et al. Panobinostat synergistically enhances the cytotoxic effects of cisplatin, doxorubicin or etoposide on high-risk neuroblastoma cells. PLoS One. 2013 Sep 30;8(9):e76662.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
503.1±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₈H₂₂BrN₅O₃

[ 分子量 ]:
436.303

[ 闪点 ]:
258.1±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
435.090607

[ PSA ]:
100.89000

[ LogP ]:
2.10

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.633

[ 储存条件 ]:
-20°C

N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-吗啉甲氧基]苯基]-N'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲

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名称

生物活性

物理化学性质

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