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(1,3-苯并噻唑-2-基)[2-[4-[(吗啉-4-基)甲基]苄氧基]嘧啶-4-基]乙腈

用途

Bentamapimod (AS 602801) 是一种ATP竞争性的 JNK 抑制剂,作用于 JNK1,JNK2 和 JNK3,IC50 分别为 80 nM,90 nM 和 230 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
848344-36-5

[ 中文名 ]:
(1,3-苯并噻唑-2-基)[2-[4-[(吗啉-4-基)甲基]苄氧基]嘧啶-4-基]乙腈

[ 英文名 ]:
Bentamapimod

[英文别名 ]:

CS-0600
UNII:TT3L4B4U0N
UNII-TT3L4B4U0N
cc-464
Bentamapimod
AS 602801

生物活性

[ 描述 ]:

Bentamapimod (AS 602801) 是一种ATP竞争性的 JNK 抑制剂,作用于 JNK1,JNK2 和 JNK3,IC50 分别为 80 nM,90 nM 和 230 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> JNK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JNK1:80 nM (IC50)

JNK2:90 nM (IC50)

JNK3:230 nM (IC50)

[体外研究]

Bentamapimod(AS 602801)处理诱导细胞死亡并因此以剂量依赖性方式降低所有三种细胞系中活细胞的数量,表明Bentamapimod(AS 602801)可具有针对肿瘤细胞的选择性细胞毒活性。 Bentamapimod(AS 602801)对血清培养的非干细胞癌细胞和源自人胰腺癌,非小细胞肺癌,卵巢癌和胶质母细胞瘤的癌症干细胞均表现出细胞毒性,其浓度不会降低正常人成纤维细胞的活力。。 Bentamapimod(AS 602801)也抑制了Bentamapimod(AS 602801)治疗中存活的癌症干细胞的自我更新和肿瘤起始能力[2]。

[体内研究]

用含有30mg/kg Bentamapimod(AS 602801)的子宫内膜异位症(BWE)妇女活检的裸鼠的裸鼠处理导致病变29％消退。单独使用醋酸甲羟孕酮(MPA)或黄体酮(PR)不会导致BWE病变消退,但将10 mg/kg Bentamapimod(AS 602801)与MPA联合使用可导致38％的病变消退。在人子宫内膜器官培养物(来自健康女性)中,用Bentamapimod(AS 602801)或MPA处理将基质金属蛋白酶-3(MMP-3)释放到培养基中。在用BWE建立的器官培养物中,PR或MPA不能抑制MMP-3分泌,而单独的AS 602801或MPA + Bentamapimod(AS 602801)抑制MMP-3的产生。在自体大鼠子宫内膜异位症模型中,与GnRH拮抗剂Antide相比,AS 602801导致病变48％消退(84％)。 Bentamapimod(AS 602801)减少子宫内膜异位病变中的炎性细胞因子,而同侧角的细胞因子水平不受影响。此外,Bentamapimod(AS 602801)增强自然杀伤细胞活性,对子宫没有明显的负面影响[3]。

[细胞实验]

PANC-1，A2780和A549人癌细胞和IMR90人正常成纤维细胞在没有（对照）或用指定浓度的Bentamapimod（AS 602801）（2.5,5和7.5μM）处理3天。使用台盼蓝作为活体染料测定活细胞数（左图）和死细胞百分比（右图）[2]。

[动物实验]

小鼠[3]用异氟烷麻醉5周龄无胸腺（ncr /裸）卵巢切除小鼠，并皮下植入含有8μg雌二醇的硅橡胶胶囊。二十四小时后，小鼠接受皮下或腹膜内注射，在脐下方的腹侧中线上用8-10个人子宫内膜组织碎片/小鼠（从志愿者或患者获得的活组织检查）的磷酸盐缓冲盐水（PBS）悬浮液。在注射前24小时，组织片段被建立为用1nM雌二醇，PR或MPA处理的器官培养物。在注射组织后10至12天开始口服施用Bentamapimod（AS 602801）。通过含有25μgPR的缓释硅橡胶胶囊提供孕酮，并且使用结核菌素注射器沿右侧每周两次注射（200mg / kg）给予MPA。 Bentamapimod（AS 602801）通过管饲法以10mg / kg和30mg / kg /动物的剂量给药30天。处理完成后，再次将小鼠麻醉并通过颈椎脱位处死以直接检查病变大小和数量。对子宫进行测量和称重，切除的病灶迅速冷冻进行进一步分析[3]。

[参考文献]

[1]. Messoussi A, et al. Recent progress in the design, study, and development of c-Jun N-terminal kinase inhibitors as anticanceragents. Chem Biol. 2014 Nov 20;21(11):1433-43.

[2]. Okada M, et al. The novel JNK inhibitor AS602801 inhibits cancer stem cells in vitro and in vivo. Oncotarget. 2016 May 10;7(19):27021-32.

[3]. Palmer SS, et al. Bentamapimod (JNK Inhibitor AS602801) Induces Regression of Endometriotic Lesions in Animal Models. Reprod Sci. 2016 Jan;23(1):11-23.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
666.5±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₃N₅O₂S

[ 分子量 ]:
457.547

[ 闪点 ]:
356.9±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
457.157257

[ PSA ]:
112.40000

[ LogP ]:
2.71

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.667

[ 储存条件 ]:
2-8℃

(1,3-苯并噻唑-2-基)[2-[4-[(吗啉-4-基)甲基]苄氧基]嘧啶-4-基]乙腈

用途

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生物活性

物理化学性质

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