CRA-026440

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HDAC1:4 nM (Ki)

HDAC8:7 nM (Ki)

HDAC3:11 nM (Ki)

HDAC2:14 nM (Ki)

HDAC6:15 nM (Ki)

HDAC10:20 nM (Ki)

CRA-026440抑制纳摩尔范围内的纯重组同工酶HDAC1,HDAC2,HDAC3/SMRT,HDAC6,HDAC8和HDAC10。用CRA-026440体外培养的培养的肿瘤细胞系的处理导致乙酰化组蛋白和乙酰化微管蛋白的积累,导致抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡。为了确定CRA-026440的HDAC抑制是否影响肿瘤细胞的增殖,在不同浓度的抑制剂下体外处理一组人肿瘤细胞系。在所有测试的10种肿瘤细胞系中观察到抗肿瘤活性,GI 50值范围为0.12至9.95μM。此外,CRA-026440对HUVEC内皮细胞具有抗增殖作用,GI50值为1.41μM[1]。

对携带HCT116或U937人肿瘤异种移植物的小鼠胃肠外给予CRA-026440导致肿瘤生长的统计学显着降低。将CRA-026440静脉内递送给小鼠,随时间监测血浆浓度。根据这些数据,间隙计算为38 mL/min/kg;中央隔室的分布容积为67 mL/kg。稳态分布容积为454 mL/kg。主要的血浆半衰期为7分钟(曲线下面积的44％);平均停留时间为12分钟。一个值得注意的发现是CRA-026440在肿瘤中具有不同的药代动力学特征。它具有较低的Cmax,但化合物浓度随时间保持更稳定,可能是由于化合物的大量分布。给予每周qdx3的25和50mg/kg的CRA-026440显着抑制肿瘤生长,分别为40％(P <0.01)和58％(P <0.01)。每周一次25 mg/kg的Avastin和每周一次连续三天的25和50 mg/kg的CRA-026440的组合导致更严重的肿瘤生长抑制率为84％(P <0.01)和85％(P < 0.01),分别。与单独的阿瓦斯汀相比,该组合产生略微更好的结果(P <0.1)。 50mg/kg的Avastin和CRA-026440的组合在50mg/kg时显着优于单独的CRA-026440(P <0.05)。两种联合治疗均耐受良好,最大体重减轻<3％[1]。

将10个肿瘤细胞系和HUVEC培养至少两倍，并在化合物暴露结束时使用Alamar Blue荧光测定细胞增殖测定监测生长。 CRA-026440在三个浓度的孔中以9个浓度以0.0015至10μM的半对数间隔进行测定。使用四变量逻辑方程[1]通过非线性回归估计抑制细胞生长50％（GI50）和95％置信区间所需的浓度。

小鼠[1]使用雌性BALB / c nu / nu小鼠。植入3×106的HCT116和4×106的U937 sc在开始治疗前，基于肿瘤体积随机化荷瘤小鼠。 U937和HCT 116异种移植模型的治疗持续时间分别为2周和3周。对于组合研究，在静脉内施用CRA-026440前一天，每周一次腹膜内给予阿瓦斯汀。计算肿瘤体积。计算肿瘤生长的抑制。携带HCT116肿瘤的裸鼠用CRA-026440以100mg / kg每天处理连续三天。将肿瘤异种移植物样品在10％锌缓冲的福尔马林中固定过夜并包埋在石蜡中。 Ki-67的免疫组织化学染色在BioPathology Sciences Medical Corp.完成。

[1]. Cao ZA, et al. CRA-026440: a potent, broad-spectrum, hydroxamic histone deacetylase inhibitor with antiproliferative and antiangiogenic activity in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2006 Jul;5(7):1693-701.

曲古柳菌素A | 恩替诺特 | 罗米地辛 | 阿比特龙 | Ricolinostat (ACY-1215) | 丁酸钠 | RGFP966 | JNJ-26481585 | HDAC6 抑制剂 | 萝卜硫素 | N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺 | N-[[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氧基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺 | 4-乙酰氨基-N-(2'-氨基苯基)-苯甲酰胺 | Tubastatin A | 4-苯基丁酸钠盐