AMG 517

AMG 517是有效的香草素受体-1 (TRPV1) 拮抗剂,IC50值为0.5 nM。

信号通路 >> 跨膜转运 >> TRP频道

研究领域 >> 神经疾病

IC50: 0.5 nM (TRPV1)[1]

AMG 517在辣椒素和酸介导的检测中保留了效力,IC50值为0.9和0.5 nM [1]。 AMG 517抑制辣椒素,pH 5和热诱导的45 Ca 2+摄取到表达TRPV1的细胞中,IC 50值为1至2nM。 AMG 517类似地阻断表达TRPV1的细胞中的辣椒素,质子和热诱导的内向电流。 AMG 517抑制大鼠背根神经节神经元中辣椒素对天然TRPV1的活化,IC50值为0.68±0.2 nM。 AMG 517是大鼠和人TRPV1的竞争性拮抗剂,解离常数(Kb)值分别为4.2和6.2 nM [2]。

AMG 517显示在啮齿动物“靶向”生化挑战模型(辣椒素诱导的退缩,ED50 = 0.33mg/kg口服)中有效,并且在炎性疼痛模型中是抗痛觉过敏的(CFA诱导的热痛觉过敏,MED = 0.83 mg/kg,po)[1] .AMG 517的最低有效剂量为0.3 mg/kg,相应的血浆浓度为90 ng/mL。口服施用AMG 517在CFA注射后21小时以剂量依赖性方式逆转建立的热痛觉过敏。 AMG 517在啮齿动物,狗和猴子中引起短暂的高温。 AMG 517以陡峭的剂量依赖性方式诱导高热,0.3,1和3mg/kg分别与体温升高0.5,0.6和1.6℃相关。用所有剂量的AMG 517治疗的大鼠的体温在10到20小时内回到基线[2]。

大鼠：在完全适应测试设备和范例多天后，通过测量雄性Sprague-Dawley大鼠的缩爪潜伏期来评估CFA诱导的热痛觉过敏。在CFA注射后21小时（50μL，0.1％），给动物（po）施用AMG 517或AMG8163，剂量范围为0.001至30mg / kg，体积为5mL / kg。药物给药后2小时（CFA注射后23小时），通过完全不知道治疗条件的研究者使用改良的Hargreaves热箱测量缩爪潜伏期[2]。

[1]. Doherty EM, et al. Novel vanilloid receptor-1 antagonists: 2. Structure-activity relationships of 4-oxopyrimidines leading to the selection of a clinical candidate. J Med Chem. 2007 Jul 26;50(15):3515-27.

[2]. Gavva NR, et al. Repeated administration of vanilloid receptor TRPV1 antagonists attenuates hyperthermia elicited by TRPV1 blockade. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Oct;323(1):128-37.

辣椒碱 | 辣椒平 | 5-(N-乙基-N-异丙基)阿米洛利 | 氯化二亚苯基碘鎓 | 2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺 | 1-[2-(4-甲氧基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]乙基]咪唑 | HC-067047 | AMG9810 | GSK1016790A | SAR7334 | PF-4840154 | RN-1734 | 3-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺 | 冰素 | ML204