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阿普斯特

阿普斯特用途

Apremilast 是一种磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂，通过多个cAMP下游效应器调节炎症。1 μM cAMP 作为底物，Apremilast 抑制 PDE4，IC₅₀ 为 74 nM。

阿普斯特名称

[ CAS 号 ]:
608141-41-9

[ 中文名 ]:
阿普斯特

[ 英文名 ]:
Apremilast

[中文别名 ]:

匹米斯特

[英文别名 ]:

QCR-202
Apremilast
Otezla

阿普斯特生物活性

[ 描述 ]:

Apremilast 是一种磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂,IC50 为 74 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IC50: 74 nM (PDE4)[1]

[体外研究]

Apremilast抑制脂多糖(LPS)释放TNF-α,IC50为104 nM(pIC50 = 6.98±0.2),这几乎完全复制了先前报道的Apremilast对外周血单核细胞(PBMCs)的TNF-α抑制作用(IC50 = 110 nM)并且其类似于Apremilast对PDE4酶抑制的效力(IC 50 = 74nM)。这些结果与Apremilast通过增加细胞内cAMP水平抑制TNF-α的假设明显一致。 PKA,Epac1和Epac2敲除阻止了Apremilast对TNF-α的抑制和IL-10的刺激[1]。

[体内研究]

Apremilast,口服(5 mg/kg),显着抑制空气袋中TNF-α的产生39％(载体的61±6％,P <0.001),并减少(28％)存在的白细胞数量(72载体的±12％,P <0.05)。同意,免疫组织学分析显示Apremilast可显着降低空气囊膜中的中性粒细胞积聚。在鼠气囊模型中,Apremilast和甲氨蝶呤(MTX)均显着抑制白细胞浸润,而Apremilast而非MTX显着抑制TNF-α释放。向Apremilast(5 mg/kg)添加MTX(1 mg/kg)不会比单独使用Apremilast更能抑制白细胞浸润或TNF-α释放[1]。 Apremilast是一种新型口服PDE4抑制剂,已被证明可调节炎症介质。口服Apremilast后,发现平均最大血浆浓度(Cmax)为67.00±14.87ng/mL。 Apremilast的血浆浓度迅速下降并从血浆中消除,终末半衰期为0.92±0.46 h [2]

[细胞实验]

将原始264.7细胞（100,000）培养在96孔板中。 24小时后，用载体（终浓度为0.025％DMSO）或用指定浓度的Apremilast刺激细胞。 30分钟后，用LPS1μg/ mL刺激细胞4小时。当研究CGS21680，SCH58261，ZM241385，BAY60-6583或GS6201时，在Apremilast之前15分钟加入腺苷受体配体。在Apremilast之前24小时和1小时加入甲氨蝶呤。然后收集上清液并用小鼠TNF-αQuantikineELISA试剂盒定量TNF-α水平。使用GraphPad Prism v6.00 [1]，使用非线性回归，S形剂量反应进行IC50（EC50）计算，将顶部约束至100％，将底部约束至0％，允许可变斜率。

[动物实验]

小鼠[1]每周给雄性小鼠腹膜内注射MTX（1mg / kg）或载体（PBS）4周。通过皮下注射3mL无菌空气产生气囊，并在2天后用1.5mL无菌空气再充气。将载体（0.5％羧甲基纤维素和0.25％吐温80）或Apremilast（5mg / kg）口服给药，用注射器通过钝端弯曲的进料管，在第6天通过注射诱导炎症之前24小时和1小时。 1 mL 2％角叉菜胶悬浮液。 4小时后，小鼠被CO2麻醉死亡，并用2 mL PBS收获渗出物。在血细胞计数器室中计数白细胞，并通过ELISA或Luminex平台测量细胞因子的浓度。大鼠[2]雄性Sprague Dawley大鼠（180-220g）用于研究Apremilast的药代动力学。在实验前12小时禁止饮食，但可以免费饮用水。在口服Apremilast后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8和12小时从尾静脉收集血液样品（0.3mL）到肝素化的1.5mL聚乙烯管中（6.0mg /公斤）。将样品立即以4,000g离心8分钟。将获得的血浆（100μL）储存在-20℃直至分析。通过DAS（药物和统计学）软件分析每只大鼠的血浆Apremilast浓度对时间数据。

[参考文献]

[1]. Perez-Aso M, et al. Apremilast, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, regulates inflammation through multiple cAMP downstream effectors. Arthritis Res Ther. 2015 Sep 15;17:249.

[2]. Chen LG, et al. Determination of Apremilast in Rat Plasma by UPLC-MS-MS and Its Application to a Pharmacokinetic Study. J Chromatogr Sci. 2016 Sep;54(8):1336-40.

[相关活性小分子]

阿普斯特物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
741.3±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₄N₂O₇S

[ 分子量 ]:
460.500

[ 闪点 ]:
402.1±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
460.130432

[ PSA ]:
130.95000

[ LogP ]:
1.75

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.612

[ 储存条件 ]:
室温，干燥

阿普斯特

阿普斯特用途

阿普斯特名称

阿普斯特生物活性

阿普斯特物理化学性质

阿普斯特合成路线

详细合成路线

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