HDAC6 抑制剂

HDAC6 抑制剂用途

Tubacin 是一种有效的,选择性的 HDAC6 抑制剂,IC50 值为 4 nM,大约是对 HDAC1 的 350 倍。

HDAC6 抑制剂作用

体外活性：不直接稳定微管的Tubacin诱导α-微管蛋白乙酰化增加，A549细胞中EC50为2.5μM。 Tubacin抑制HDAC6介导的α-微管蛋白去乙酰化，并抑制野生型和HDAC6过表达细胞的迁移。 Tubacin与紫杉醇联合，可协同增强微管蛋白乙酰化。 Tubacin显着抑制药物敏感性和耐药性MM细胞生长，IC50为5-20μM，并通过激活半胱天冬酶诱导细胞凋亡。体内活性：在鸡胚中，Tubacin对HDAC6活性的抑制减少了基质胶/尼龙网中新血管的形成。在植入小鼠的血管反应器中，Tubacin也会损害新血管的形成。

HDAC6 抑制剂名称

[ CAS 号 ]:
537049-40-4

[ 中文名 ]:
HDAC6 抑制剂

[ 英文名 ]:
Tubacin

[英文别名 ]:

UNII:02C2G1D30D

HDAC6 抑制剂生物活性

[ 描述 ]:

Tubacin 是一种有效的,选择性的 HDAC6 抑制剂,IC50 值为 4 nM,大约是对 HDAC1 的 350 倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC

信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HDAC6:4 nM (IC50)

HDAC3:1.27 μM (IC50)

HDAC8:1.27 μM (IC50)

HDAC1:1.40 μM (IC50)

HDAC5:3.35 μM (IC50)

HDAC10:3.71 μM (IC50)

HDAC11:3.79 μM (IC50)

HDAC9:4.31 μM (IC50)

HDAC2:6.27 μM (IC50)

HDAC7:9.70 μM (IC50)

HDAC4:17.30 μM (IC50)

[体外研究]

Tubacin优先诱导浓度为2.5μM的α-微管蛋白高度乙酰化,并诱导5μM的α-微管蛋白乙酰化,并通过过氧化还原酶乙酰化[1]保护前列腺癌(LNCaP)细胞免受过氧化氢诱导的8μM死亡[1]。 Tubacin(2.5和5μM)特异性诱导MM细胞中α-微管蛋白的乙酰化。 Tubacin显着抑制药物敏感性和耐药性MM细胞生长,72小时IC50为5-20μM。 Tubacin还通过激活半胱天冬酶诱导细胞凋亡。此外,Tubacin抑制HDAC6与动力蛋白的结合,并且当与硼替佐米组合时,其诱导多泛素化蛋白的显着积累。 Tubacin和硼替佐米在MM细胞系中诱导协同抗肿瘤活性,并抑制旁分泌MM细胞生长。 Tubacin(5μM)协同增强硼替佐米诱导的患者MM细胞的细胞毒性,对PBMC无细胞毒性[2]。 Tubacin可以浓度依赖性地抑制JEV诱导的细胞病变效应和细胞凋亡,以及降低人小脑成神经管细胞瘤细胞中的病毒产量。 Tubacin的病毒产量IC50为0.26μM。 Tubacin还有意义地阻止细胞内感染性病毒颗粒的产生,IC50为1.52μM。 Tubacin诱导HDAC6底物Hsp90的高度乙酰化,并减少Hsp90与JEV NS5蛋白的相互作用[3]。

[细胞实验]

在测定中使用HDAC抑制剂TSA，VPA，tubacin和TBSA。通过MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑）测定评估HDACi对TE671和BHK-21细胞的细胞毒性。将每孔5×104个细胞接种在96孔板中，然后用指定浓度的每种HDACi处理。处理48小时后，向每个孔中加入25μLMTT溶液（5mg / mL）并在37℃下用5％CO 2温育3小时。用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤三次后，向每个孔中加入100μLDMSO以溶解甲crystals晶体。通过micro-ELISA读数器测量OD570-630并计算存活率以指示每种HDACi对TE671和BHK-21细胞存活的抑制作用。存活率（％）=（（Acontrol - Aexperiment）/ Acontrol）×100％。通过计算机程序[3]计算50％细胞毒性浓度（CC50）值。

[参考文献]

[1]. Butler KV, et al. Rational design and simple chemistry yield a superior, neuroprotective HDAC6 inhibitor, tubastatin A. J Am Chem Soc. 2010 Aug 11;132(31):10842-6.

[2]. Hideshima T, et al. Small-molecule inhibition of proteasome and aggresome function induces synergistic antitumor activity in multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 14;102(24):8567-72. Epub 2005 Jun 3.

[3]. Lu CY, et al. Tubacin, an HDAC6 Selective Inhibitor, Reduces the Replication of the Japanese Encephalitis Virus via the Decrease of Viral RNA Synthesis. Int J Mol Sci. 2017 May 1;18(5).

[相关活性小分子]

HDAC6 抑制剂物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₄₁H₄₃N₃O₇S

[ 分子量 ]:
721.861

[ 精确质量 ]:
721.282166

[ PSA ]:
168.45000

[ LogP ]:
5.82

[ 外观性状 ]:
white to tan

[ 折射率 ]:
1.668

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: ≥10mg/mL

HDAC6 抑制剂安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

HDAC6 抑制剂文献

SMAR1 coordinates HDAC6-induced deacetylation of Ku70 and dictates cell fate upon irradiation.

Cell Death Dis. 5 , e1447, (2014)

Acetylation status of DNA end joining protein Ku70 dictates its function in DNA repair and Bax-mediated apoptosis. Despite the knowledge of HDACs and HATs that are reported to modulate the acetylation...

Limited efficacy of specific HDAC6 inhibition in urothelial cancer cells.

Cancer Biol. Ther. 15(6) , 742-57, (2014)

Epigenetic modifiers such as histone deacetylases (HDACs) have come into focus as novel drug targets for cancer therapy due to their functional role in tumor progression. Since common pan-HDAC inhibit...

Syntheses and discovery of a novel class of cinnamic hydroxamates as histone deacetylase inhibitors by multimodality molecular imaging in living subjects.

Cancer Res. 74(24) , 7475-86, (2014)

Histone deacetylases (HDAC) that regulate gene expression are being explored as cancer therapeutic targets. In this study, we focused on HDAC6 based on its ability to inhibit cancerous Hsp90 chaperone...

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