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SB-649868

SB-649868用途

SB-649868 是一种口服有效的选择性食欲素 OX1 和 OX 2 受体拮抗剂 (作用于 OX1 和 OX2 受体,pKi 分别为 9.4 和 9.5)。

SB-649868名称

[ CAS 号 ]:
380899-24-1

[ 中文名 ]:
SB-649868

[ 英文名 ]:
SB-649868

[英文别名 ]:

SB-649868

SB-649868生物活性

[ 描述 ]:

SB-649868 是一种口服有效的选择性食欲素 OX1 和 OX 2 受体拮抗剂 (作用于 OX1 和 OX2 受体,pKi 分别为 9.4 和 9.5)。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 食欲素受体(OX受体)

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

pKi: 9.4 (OX1), 9.5 (OX2)[1]

[体外研究]

SB-649868被鉴定为当时已知的体外有效的双重OX1和OX2受体拮抗剂之一(分别在OX1和OX2受体上pKi = 9.4和9.5)[1]。 SB-649868拮抗食欲素-A诱导的肌醇1磷酸(IP1)积累,具有以下pKB值(OX1 = 9.67; OX2 = 9.64)。 SB-649868取代[3H] ACT-078573受体结合,具有以下pKi值：OX1 = 9.27; OX 2 = 8.91。增加浓度的SB-649868(0.3nM-30nM)诱导食欲素-A CRC的向右移动,同时抑制激动剂功效,表明明显的不可克服的行为。对于OX1和OX2,计算的表观pKb值为9.67±0.03和9.64±0.07 [2]。

[体内研究]

男性CD大鼠的药代动力学研究,以1 mg/kg,静脉注射和3 mg/kg,po进行,表明对于催眠剂具有优异的药代动力学特征,其中血浆中等清除率(Clp = 24 mL/min/kg),简称半衰期(<0.6小时)和低分布容积(Vss = 1.1升/千克),具有优异的口服生物利用度(F = 85％)和良好的血浆暴露(Cmax = 333 ng/mL)。在静脉内给药后1小时观察到脑血比(B/B)为0.1：1,基于在脑组织中体外观察到的较低组织结合,两个区室之间的预期分区一致的值(未结合的部分/对于血浆蛋白质,大脑= 5.28％(未结合的部分/血浆= 1.34％)。 SB-649868,在注射OX-A前3小时以1,3和10mg/kg的剂量口服给药,引起剂量依赖性的OX-A诱导的梳理减少,如通过梳理的总时间和梳理次数所测量的( p <0.01,3和10 mg/kg po)[1]。通过使用[3H] ACT-078573的解离动力学研究,计算的长半衰期(t1/2)支持在OX1食欲素受体上SB-649868(t1/2 = 35.91min)的非可克服性特征。 SB-649868在OX2食欲素受体上的长或中等长t1/2值(t1/2 = 8.09 min)[2]。

[细胞实验]

用人OX1食欲素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞在Dulbecco改良的Eagle's培养基F12火腿中培养，补充有10％胎牛血清（FBS），2 mg / mL谷氨酰胺，600μg/ ml遗传霉素，温度为37°C在95％空气和5％CO2的气氛中。用人OX2食欲素受体稳定转染的CHO细胞在补充有10％FBS，100单位/ mL青霉素G，100单位/ mL链霉素和400μg/ mL遗传霉素的α-MEM中，在37℃，95％的气氛中培养。空气和5％的二氧化碳。使用IP-One HTRF基于铽密码子的测定法测量IP1的累积。将OX1-CHO细胞以每孔1×104个细胞的细胞密度接种到白色384孔板中，并在5mM丁酸钠存在下培养24小时，同时以4×细胞密度接种OX2-CHO细胞。每孔104个细胞，并在培养基中培养24小时。在室温下洗涤Hank's平衡盐溶液（HBSS），含有20mM HEPES pH 7.4,50mM，LiCl和0.1％牛血清白蛋白（BSA）细胞与拮抗剂预温育45分钟，然后用激动剂处理60分钟在37°C。将检测试剂，IP1-d2示踪剂和抗IP1-穴状化合物在裂解缓冲液中稀释并加入细胞中。在室温下孵育60分钟后，使用具有100次闪光和400μs积分时间的Envision Multilabel闪光灯读数器测量615nm和665nm的时间分辨荧光[2]。

[参考文献]

[1]. Di Fabio R, et al. Discovery process and pharmacological characterization of a novel dual orexin 1 and orexin 2receptor antagonist useful for treatment of sleep disorders. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Sep 15;21(18):5562-7.

[2]. Faedo S, et al. Functional and binding kinetic studies make a distinction between OX1 and OX2 orexin receptorantagonists. Eur J Pharmacol. 2012 Oct 5;692(1-3):1-9.

[相关活性小分子]

SB-649868物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₄FN₃O₃S

[ 分子量 ]:
477.55000

[ 精确质量 ]:
477.15200

[ PSA ]:
107.17000

[ LogP ]:
5.94120

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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